Tuumori-DNA:n havaitseminen matalan HR+/HER2-metastaattisen rintasyöpäpotilaiden verestä ehdokkaiden löytämiseksi T-DXd-hoitoon (SAFIR3LibHERty)

SEULOSTUSVAIHE__________________________________________________________________

Sisällön kriteerit

1. Potilaan on oltava allekirjoittanut kirjallinen tietoinen suostumus seulontavaiheeseen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.

   Huomautus: Jos potilas ei fyysisesti pysty antamaan kirjallista suostumustaan, hänen valitsemansa luotettava henkilö, joka on riippumaton tutkijasta tai toimeksiantajasta, voi vahvistaa kirjallisesti potilaan suostumuksen.

2. Potilas on ≥18-vuotias.

3. Dokumentoitu rintasyöpä, joka:

   • Onko metastaattinen ja kelvollinen biopsiaan myöhempää histologista tai sytologista vahvistusta varten,
   • Onko HER2 alhainen (HER2 1+ tai 2+ ja in situ -hybridisaatio (ISH) negatiivinen) vai HER2 erittäin alhainen (IHC 0, epätäydellinen ja heikko kalvovärjäytyminen > 0 ja ≤ 10 % kasvainsoluista) uusimmassa kasvainmateriaalissa saatavilla paikallisen patologin ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti määrittelemällä tavalla,
   • Onko HR-positiivinen (positiivinen estrogeenireseptorille tai progesteronireseptorille ≥10 % kasvainsolujen ytimistä on immunoreaktiivisia) metastaattisissa olosuhteissa.

4. Potilaalla on joko:

   • metastaattinen uusiutuminen endokriinisen adjuvanttihoidon aikana tai vuoden sisällä sen lopettamisen jälkeen (AI-resistentti), tai
   • metastaattinen relapsi yli vuoden kuluttua adjuvantti-AI:n loppuun saattamisesta tai de-novo metastaattinen rintasyöpä (AI herkkä/naivi).
5. AI-resistentti väestö: potilas on aiemmin käynyt läpi ctDNA-seulontaosan SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA -tutkimuksesta ja täytti kaikki sisällyttämiskriteerit eikä yhtään poissulkemiskriteeriä.
6. Potilas ei saanut mitään hoitoa metastaattisissa olosuhteissa.
7. Potilas on oikeutettu ensilinjan hoitoon markkinoilla olevalla CDK4/6-estäjillä (palbociclib, ribociclib tai abemaciclib) yhdessä joko AI:n tai fulvestrantin kanssa sen myyntiluvan mukaisesti.
8. Potilaalla on East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1.
9. Potilaalla on riittävä luuydin ja elinten toiminta.
10. Potilaalla on mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) mukaan.
11. Arkistoidun metastaattisen kasvainnäytteen (FFPE) saatavuus tutkivaa tutkimusta varten. Luumetastaasit hyväksytään, jos kudos edustaa kasvainkudosta (vähintään 10 % kasvainsellulaarisuus).
12. Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, hoitosuunnitelma, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimustoimenpiteet.
13. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (tai vastaavaan).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on oikeutettu kemoterapiaan sisäelinten kriisin vuoksi.
2. Potilaalla on rintasyöpä, joka voidaan tehdä resektioon tai sädehoitoon parantavalla tarkoituksella.
3. Aiempi altistuminen vasta-aine-lääkekonjugaatille tai CDK4/6-estäjille (metastaattisissa olosuhteissa). Adjuvanttiasennossa annettujen CDK4/6-estäjien käyttö on lopetettava vähintään 12 kuukaudeksi ennen seulontaa
4. Potilas, joka on aloittanut CDK4/6-inhibiittorihoidon.
5. Potilas ei pysty nielemään tabletteja.
6. Potilaalla on ollut (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaatii steroideja, hänellä on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkotulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla lähtötilanteessa
7. Potilaalla on aiemmin esiintynyt vakavia yliherkkyysreaktioita joko lääkeaineille tai lääkevalmisteen inaktiivisille aineosille.
8. Potilaalla on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille.
9. Vapaudestaan ​​riistetty tai suojeluksessa tai holhouksessa oleva henkilö.
10. Sosiaaliset, perhe- tai maantieteelliset tekijät, jotka häiritsevät tutkimukseen osallistumista tai seurantaa.

HOITOVAIHE__________________________________________________________________

Sisällön kriteerit

1. Potilaan on oltava allekirjoittanut kirjallinen tietoinen suostumus hoitovaiheeseen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.

   Huomautus: Jos potilas ei fyysisesti pysty antamaan kirjallista suostumustaan, hänen valitsemansa luotettava henkilö, joka on riippumaton tutkijasta tai toimeksiantajasta, voi vahvistaa kirjallisesti potilaan suostumuksen.

2. Potilaan on oltava lopettanut CDK4/6-estäjän (palbociclib, ribociclib tai abemaciclib) käyttö vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista, mutta enintään 14 päivää
3. Potilaiden on esitettävä ctDNA-määrityksellä määritetty ctDNA-pisara, joka on määritetty neljän viikon normaalihoidon jälkeen CDK4/6-estäjällä.
4. Potilaalla on East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1.
5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

6. Osallistujalla on riittävä luuydin ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, jotka määritellään seuraavina laboratorioarvoina:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm³,
   • verihiutaleiden määrä ≥100 000/mm³,
   • hemoglobiini ≥9,0 g/dl,
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min,
   • seerumin albumiini ≥2,5 g/dl,
   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN, jos Gilbertin tauti),
   • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 × ULN. Jos osallistujalla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT < 5 × ULN, hän on kelvollinen tutkimukseen,
   • Riittävä veren hyytymistoiminto: määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi protrombiiniajaksi ≤ 1,5 × ULN ja joko osittainen tromboplastiiniaika tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika normaalien rajojen sisällä.

   Huomautus: Verensiirtoa (punasolujen tai verihiutaleiden) tai G-CSF:n antamista ei sallita 14 päivän sisällä ennen päivää, jona luuytimen toiminta arvioidaan, tai milloin tahansa tämän päivän jälkeen ja ennen sykliä 1 päivä 1.

7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) kolmen päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
8. Hedelmällisessä iässä olevien miesten tai naisten on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön tutkimuksen ajan ja vähintään 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen naisilla ja vähintään 4 kuukautta miehillä.
9. Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, hoitosuunnitelma, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimustoimenpiteet.

Poissulkemiskriteerit:

1. AI-resistentit potilaat, jotka ovat kelvollisia SAFIR 03 - ARRIBA -tutkimukseen (ts. PIK3CA-mutatoituneet potilaat), kunnes SAFIR 03 - ARRIBA-tutkimuksen sulkeminen tai tutkimuksen ohjauskomitean päätös.
2. Potilas on saanut yli 2 sykliä meneillään olevaa CDK4/6-inhibiittorihoitoa yhdistettynä joko AI- tai fulvestranttihoitoon.
3. Potilas on keskeyttänyt käynnissä olevan CDK4/6-inhibiittorihoidon yli 14 päiväksi.
4. Potilaalla on merkkejä kliinisestä tai radiologisesta taudin etenemisestä.

5. Potilaalla on aiemman syöpähoidon aikana korjaamattomia toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin kaljuuksiksi), jotka eivät ole vielä hävinneet asteeseen ≤1 tai lähtötasoon.

   Huomautus: Potilaita voidaan ottaa mukaan, joilla on krooninen, stabiili asteen 2 toksisuus (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen tuloa ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), joiden tutkija katsoo liittyvän aiempaan syöpähoitoon, kuten esim. : Kemoterapian aiheuttama neuropatia ja väsymys.

6. Potilaalla on 3 vuoden sisällä muita kuin tutkittavana olevia pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta: riittävästi leikattua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua in situ -sairautta, muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia tai kontralateraalista rintasyöpää.
7. Potilaalla on suuri lääketieteellinen riski vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden, kuten hallitsemattoman diabeteksen, kliinisesti merkittävän keuhkosairauden, kliinisesti merkittävän neurologisen häiriön, kroonisen haimatulehduksen, kroonisen aktiivisen hepatiitti B-viruksen, hepatiitti C-viruksen tai HIV:n aiheuttaman infektion, vuoksi, aktiivinen hoitamaton tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot, aktiivinen primaarinen immuunipuutos jne.

8. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista,
   • Aiempi oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II–IV),
   • Potilas, jolla on korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) kolmen seulontaan tehdyn 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvon perusteella,
   • Potilaiden, joiden tiedetään ylittävät troponiinitason seulonnassa (valmistajan määrittämän) ULN-arvon ja joilla ei ole sydänlihakseen liittyviä oireita, tulee käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen osallistumista sydäninfarktin poissulkemiseksi.
9. Kliinisesti vakava keuhkosairaus, joka johtuu nykyisistä keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (eli keuhkoembolia kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), restriktiivinen keuhkosairaus, keuhkopairaus effuusio jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin liittyy keuhkoja (eli nivelreuma, Sjögrenin tauti, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia.
10. Potilaalla on selkäytimen kompressio tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka määritellään hoitamattomiksi tai oireellisiksi tai jotka tarvitsevat kortikosteroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi.
11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
12. Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen ilmoittautumista tai joka ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) ja/tai joilla on ≥ 25 % luuytimestä säteilytettiin
13. Potilas, joka käyttää lääkkeitä, joilla saattaa olla farmakokineettistä yhteisvaikutusta tutkimuslääkkeiden kanssa. Vahvojen CYP3A4-estäjien tai OATP 1B:n estäjien samanaikaista käyttöä tulee välttää. Jos voimakkaiden CYP3A4- tai OATP 1B -estäjien samanaikainen käyttö on väistämätöntä, harkitse T-DXd-hoidon lykkäämistä, kunnes estäjät ovat poistuneet verenkierrosta (noin 3 estäjien eliminaation puoliintumisaikaa), jos mahdollista. Jos samanaikaisesti annetaan voimakasta CYP3A4-estäjää tai OATP 1B:n estäjää eikä T-DXd-hoitoa voida viivyttää, potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta.
14. Potilas saa lääkettä, joka voi aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä tai sydämen rytmihäiriöitä. Pimotsidi (Orap®) ja sisapridi (Prepulsid®) ovat ehdottomasti vasta-aiheisia: ne liittyvät suureen kammiorytmihäiriön riskiin.
15. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto (mRNA- ja replikaatiovajautuvia adenovirusrokotteita ei pidetä heikennetyinä elävinä rokotteina) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä trastutsumabiderukstekaaniannosta. Huomautus: Jos potilaat otetaan mukaan, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen T-DXd-annoksen jälkeen.
16. Osallistuminen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
17. Potilas on tällä hetkellä raskaana, imettää tai suunnittelee raskautta
18. Potilaalla on päihdehistoria tai muita lääketieteellisiä sairauksia, kuten kliinisesti merkittäviä sydän- tai psyykkisiä sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointia.
19. Vapaudestaan ​​riistetty tai suojeluksessa tai holhouksessa oleva henkilö.
20. Sosiaaliset, perhe- tai maantieteelliset tekijät, jotka häiritsevät tutkimukseen osallistumista tai seurantaa.