Upptäcka tumör-DNA i blodet hos patienter med HR+/HER2-låg metastaserad bröstcancer för att hitta kandidater för T-DXd-terapi (SAFIR3LibHERty)

SCREENINGSFAS__________________________________________________________________

Inklusionskriterier

1. Patienten måste ha undertecknat det skriftliga informerade samtycket för screeningfasen före eventuella prövningsspecifika procedurer.

   Obs: När patienten fysiskt inte kan ge sitt skriftliga samtycke kan en betrodd person efter eget val, oberoende av utredaren eller sponsorn, skriftligen bekräfta patientens samtycke.

2. Patienten är ≥18 år.

3. Dokumenterad bröstcancer som:

   • Är metastaserad och kvalificerad för biopsi för efterföljande histologisk eller cytologisk bekräftelse,
   • Är HER2 låg (HER2 1+, eller 2+ och in situ hybridisering (ISH) negativ) eller HER2 ultralåg (IHC 0 med ofullständig och svag membranfärgning i >0 och ≤10 % av tumörcellerna) på det senaste tumörmaterialet tillgängliga, enligt definitionen av den lokala patologen under ASCO/CAP-riktlinjer,
   • Är HR-positiv (positiv för östrogenreceptor eller progesteronreceptor ≥10 % av tumörcellkärnorna är immunreaktiva) i metastaserande miljö.

4. Patienten har antingen:

   • ett metastaserande återfall under eller inom 1 år efter avslutad adjuvant endokrina terapi (AI-resistent), eller
   • ett metastaserande återfall mer än ett år efter att ha fullbordat adjuvant AI eller en de-novo metastaserande bröstcancer (AI-känslig/naiv).
5. För AI-resistent population: patienten har tidigare gått igenom ctDNA-screeningsdelen av SAFIR 03 - SCREENING/ARRIBA-studien och uppfyllt alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna.
6. Patienten fick ingen behandling i metastaserande miljö.
7. Patienten är kvalificerad för en förstahandsbehandling med en marknadsförd CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) i kombination med antingen AI eller fulvestrant, enligt dess marknadsföringstillstånd.
8. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.
9. Patienten har en adekvat benmärgs- och organfunktion.
10. Patienten har en mätbar eller en evaluerbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
11. Tillgänglighet av ett arkiverat metastaserande tumörprov (FFPE) för explorativ forskning. Benmetastaser accepteras om vävnad är representativ för tumörvävnad (minst 10 % tumörcellularitet).
12. Patienten måste vara villig och kunna följa protokollet under hela studien inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
13. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem (eller motsvarande).

Uteslutningskriterier:

1. Patienten är berättigad till kemoterapi på grund av visceral kris.
2. Patienten har en bröstcancer som är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
3. Tidigare exponering för antikropp-läkemedelskonjugat eller CDK4/6-hämmare (i metastaserande miljö). CDK4/6-hämmare som ges som adjuvans måste stoppas i minst 12 månader före screening
4. Patient som har påbörjat behandlingen med CDK4/6-hämmare.
5. Patienten kan inte svälja tabletter.
6. Patienten har en historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som kräver steroider, har pågående ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildbehandling vid baslinjen
7. Patienten har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedlet.
8. Patienten har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
9. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmyndarskap.
10. Sociala, familjära eller geografiska faktorer som skulle störa studiedeltagande eller uppföljning.

BEHANDLINGSFAS_______________________________________________________

Inklusionskriterier

1. Patienten måste ha undertecknat det skriftliga informerade samtycket för behandlingsfasen före eventuella prövningsspecifika procedurer.

   Obs: När patienten fysiskt inte kan ge sitt skriftliga samtycke kan en betrodd person efter eget val, oberoende av utredaren eller sponsorn, skriftligen bekräfta patientens samtycke.

2. Patienten måste ha avbrutit CDK4/6-hämmaren (palbociclib, ribociclib eller abemaciclib) minst 7 dagar före inskrivningen, men inte längre än 14 dagar
3. Patienterna måste uppvisa en ingen droppe av ctDNA bestämt med en ctDNA-analys efter 4 veckors standardbehandling med en CDK4/6-hämmare
4. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.
5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inom 28 dagar före inskrivning.

6. Deltagaren har adekvat benmärgs- och organfunktion inom 14 dagar före inskrivningen, definierat som följande laboratorievärden:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm³,
   • trombocytantal ≥100 000/mm³,
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance ≥30 ml/min,
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL,
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (<3 ULN om Gilberts sjukdom),
   • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3 × ULN. Om deltagaren har levermetastaser, ALT och ASAT < 5 × ULN, kommer han/hon att vara berättigad till studien,
   • Adekvat blodkoaguleringsfunktion: definieras som ett internationellt normaliserat förhållande/protrombintid ≤1,5 ​​× ULN och antingen partiell tromboplastintid eller aktiverad partiell tromboplastintid inom normala gränser.

   Obs: Transfusion (röda blodkroppar eller trombocyter) eller G-CSF-administration är inte tillåten inom 14 dagar före den dag då benmärgsfunktionen bedöms, eller när som helst efter denna dag och före cykel 1 dag 1.

7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 3 dagar efter inskrivningen.
8. Män eller kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektivt preventivmedel under studietiden och i minst 7 månader efter den sista dosen av studiebehandling för kvinnor och minst 4 månader för män.
9. Patienten måste vara villig och kunna följa protokollet under hela studien inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Uteslutningskriterier:

1. AI-resistenta patienter som är berättigade till SAFIR 03 - ARRIBA-studien (dvs. PIK3CA muterade patienter), tills SAFIR 03 - ARRIBA studie avslutas eller studiestyrgruppens beslut.
2. Patienten har fått mer än 2 cykler av den pågående CDK4/6-hämmarbehandlingen kombinerat med antingen AI eller fulvestrant.
3. Patienten har avbrutit den pågående behandlingen med CDK4/6-hämmare i mer än 14 dagar.
4. Patienten har tecken på klinisk eller radiologisk sjukdomsprogression.

5. Patienten har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤1 eller baslinje.

   Obs: Patienter kan skrivas in med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till >Grad 2 under minst 3 månader före inskrivningen och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerterapi, som t.ex. : Kemoterapi-inducerad neuropati och trötthet.

6. Patienten har maligniteter inom 3 år, andra än de som studeras, med undantag av: adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom, andra solida tumörer kurativt behandlade eller kontralateral bröstcancer.
7. Patienten löper hög medicinsk risk på grund av allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, såsom okontrollerad diabetes mellitus, kliniskt signifikant lungsjukdom, kliniskt signifikant neurologisk störning, kronisk pankreatit, kronisk aktiv infektion med hepatit B-virus, hepatit C-virus eller HIV, aktiv obehandlad eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner, aktiv primär immunbrist etc.

8. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   • Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning,
   • Historik av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV),
   • Patient med ett korrigerat QT-intervall (QTc)-förlängning till >470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män) baserat på genomsnittet av screening triplikat 12-avlednings-EKG,
   • Patienter med kända troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definitionen av tillverkaren), och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivningen för att utesluta hjärtinfarkt.
9. Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av aktuella lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, alla underliggande lungsjukdomar (d.v.s. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen i studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, lungsjukdom, lungsjukdom. effusion, etc.), och eventuell autoimmun bindväv, eller inflammatoriska störningar med lungpåverkan (d.v.s. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi.
10. Patienten har ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade eller symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom.
11. Stor operation inom 4 veckor före studieinskrivning.
12. Patient som har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor före inskrivningen, eller som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vilken ≥25 % av benmärgen bestrålades
13. Patient som använder läkemedel som kan ha farmakokinetisk interaktion med prövningsläkemedel. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare eller OATP 1B-hämmare bör undvikas. Om samtidig användning av starka CYP3A4- eller OATP 1B-hämmare är oundviklig, överväg att skjuta upp T-DXd-behandling tills hämmarna har försvunnit från cirkulationen (ungefär 3 halveringstider för eliminering av hämmarna) när det är möjligt. Om en stark CYP3A4-hämmare eller en OATP 1B-hämmare administreras samtidigt och T-DXd-behandling inte kan skjutas upp, bör patienterna övervakas noggrant med avseende på biverkningar.
14. Patient som får läkemedel som kan orsaka QTc-förlängningar eller hjärtarytmi. Pimozid (Orap®) och cisaprid (Prepulsid®) är strikt kontraindicerade: de är förknippade med en stor risk för ventrikulär rytmrubbning.
15. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner anses inte vara försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av trastuzumab deruxtecan. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av T-DXd.
16. Deltagande i en terapeutisk klinisk studie inom 4 veckor före inskrivning.
17. Patienten är för närvarande gravid, ammar eller planerar att bli gravid
18. Patienten har missbrukshistoria eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
19. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmyndarskap.
20. Sociala, familjära eller geografiska faktorer som skulle störa studiedeltagande eller uppföljning.