Caractérisation de la réponse IFN-I chez les sujets ayant présenté des formes sévères ou légères de COVID-19 (CARE-IF-COVID)

La production d'interféron de type I (IFN-I) est déclenchée par la détection de molécules virales, telles que des brins d'ARN ou d'ADN viral, par des récepteurs appelés PRR (récepteurs de reconnaissance de formes) présents sur de nombreux types de cellules. Ces interférons sont sécrétés en concentrations minimes mais peuvent activer les cellules voisines pour qu'elles sécrètent plus de 700 protéines aux propriétés antivirales (inhibition de la réplication virale, déstabilisation des membranes virales, etc.). Ainsi, la réponse IFN-I constitue la première ligne de défense du système immunitaire lors d’une infection virale.

Très tôt dans la pandémie de COVID-19, plusieurs équipes de recherche, dont la nôtre, ont identifié un défaut dans la réponse à l’interféron de type I chez environ un sujet sur cinq atteint d’une forme sévère de COVID-19. Des études approfondies ont montré que 5 à 20 % de ces patients atteints d'une forme grave de la maladie COVID-19 présentent des mutations génétiques affectant les gènes impliqués dans la cascade d'activation de la voie de l'IFN-I ou produisent des auto-anticorps qui neutralisent l'IFN-I, altérant considérablement l'efficacité de la voie de l'IFN-I. leur réponse IFN-I.

Cependant, à ce jour, toutes les causes d’altération de la réponse à l’IFN-I ne sont pas clairement identifiées, et 80 % des patients souffrant de formes sévères de COVID-19 ne semblent pas avoir de prédispositions génétiques évidentes ni d’auto-anticorps anti-IFN-I, avec les techniques actuellement disponibles. . Cela suggère la présence d’autres facteurs de risque ou causes susceptibles d’entraîner des altérations de la réponse à l’IFN-I.

Le microbiote intestinal est reconnu pour son influence sur la santé et l’immunité de l’hôte. L’infection par le SRAS-CoV-2 a été associée à une altération du microbiote intestinal et corrélée à des réponses inflammatoires et immunitaires. Cependant, l’association entre la dysbiose et la réponse à l’IFN-I est encore sous-explorée chez l’homme.

Ainsi, pour améliorer la prise en charge des individus atteints d’infections respiratoires virales, il semble essentiel d’explorer les altérations de la réponse à l’IFN-I pour identifier les individus potentiellement à risque de développer des formes sévères. On sait qu’un échec de la réponse IFN-I aux premiers stades d’une infection virale entraîne une réplication virale incontrôlée, pouvant entraîner une forme grave de la maladie. Cette réponse en IFN-I étant essentielle au contrôle de toutes les infections virales, quel que soit le virus impliqué, nous émettons l'hypothèse que ce déficit en IFN-I pourrait être responsable d'infections sévères par différents virus respiratoires pouvant conduire à des formes graves, même si une association directe entre le déficit en IFN-I et un risque de mortalité plus élevé n’a été signalé que pour quelques virus, tels que le SRAS-CoV-2 et la grippe.

En outre, nous envisageons la possibilité d’autres causes sous-jacentes aux déficits en IFN-I, distinctes des autoanticorps anti-IFN-I et des mutations génétiques déjà observées. Pour y parvenir, nous émettons l’hypothèse que l’utilisation de tests immunitaires fonctionnels pourrait révéler ces autres altérations.

En identifiant ces altérations chez les individus, nous espérons prédire plus précisément leur propension à développer des formes graves d’infections virales.