Caratterizzazione della risposta all'IFN-I in soggetti che hanno manifestato forme gravi o lievi di COVID-19 (CARE-IF-COVID)

La produzione di interferone di tipo I (IFN-I) viene innescata dal rilevamento di molecole virali, come filamenti di RNA o DNA virale, da parte di recettori noti come PRR (recettori di riconoscimento del modello) presenti su molti tipi di cellule. Questi interferoni vengono secreti in concentrazioni minime ma possono attivare le cellule vicine a secernere oltre 700 proteine ​​con proprietà antivirali (inibizione della replicazione virale, destabilizzazione delle membrane virali, ecc.). Pertanto, la risposta all’IFN-I funge da prima linea di difesa del sistema immunitario durante un’infezione virale.

Molto presto nella pandemia di COVID-19, diversi gruppi di ricerca, compreso il nostro, hanno identificato un difetto nella risposta all’interferone di tipo I in circa un soggetto su cinque con COVID-19 grave. Studi approfonditi hanno dimostrato che dal 5 al 20% di questi pazienti con malattia grave da COVID-19 presentano mutazioni genetiche che colpiscono i geni coinvolti nella cascata di attivazione della via dell’IFN-I o producono autoanticorpi che neutralizzano l’IFN-I, compromettendo significativamente l’efficacia della terapia. la loro risposta IFN-I.

Tuttavia, ad oggi, non tutte le cause di alterazione della risposta all’IFN-I sono chiaramente identificate, e l’80% dei pazienti affetti da COVID-19 grave non sembra avere predisposizioni genetiche evidenti o autoanticorpi anti-IFN-I, con le tecniche attualmente disponibili . Ciò suggerisce la presenza di altri fattori di rischio o cause che potrebbero potenzialmente portare ad alterazioni nella risposta all’IFN-I.

Il microbiota intestinale è noto per la sua influenza sulla salute e sull’immunità dell’ospite. L’infezione da SARS-CoV-2 è stata associata a un microbiota intestinale alterato e correlata con risposte infiammatorie e immunitarie. Tuttavia, l’associazione tra disbiosi e risposta all’IFN-I è ancora sottoesplorata negli esseri umani.

Pertanto, per migliorare la gestione dei soggetti affetti da infezioni respiratorie virali, sembra essenziale esplorare le alterazioni nella risposta dell’IFN-I per identificare i soggetti potenzialmente a rischio di sviluppare forme gravi. È noto che un fallimento nella risposta all’IFN-I nelle prime fasi di un’infezione virale porta ad una replicazione virale incontrollata, che può provocare una forma grave della malattia. Poiché questa risposta all'IFN-I è essenziale per il controllo di tutte le infezioni virali, indipendentemente dal virus coinvolto, ipotizziamo che questa carenza di IFN-I potrebbe essere responsabile di infezioni gravi da vari virus respiratori che possono portare a forme gravi, anche se esiste un'associazione diretta tra il deficit di IFN-I e un rischio di mortalità più elevato è stato segnalato solo per alcuni virus, come SARS-CoV-2 e l’influenza.

Inoltre, consideriamo la possibilità di altre cause alla base delle carenze di IFN-I, distinte dagli autoanticorpi anti-IFN-I già osservati e dalle mutazioni genetiche. Per raggiungere questo obiettivo, ipotizziamo che l’uso di test immunitari funzionali possa rivelare queste altre alterazioni.

Identificando queste alterazioni negli individui, speriamo di prevedere con maggiore precisione la loro propensione a sviluppare forme gravi di infezioni virali.