Caracterização da resposta do IFN-I em indivíduos que apresentaram formas graves ou leves de COVID-19 (CARE-IF-COVID)

A produção de interferon tipo I (IFN-I) é desencadeada pela detecção de moléculas virais, como fitas de RNA ou DNA viral, por receptores conhecidos como PRRs (receptores de reconhecimento de padrões) presentes em muitos tipos de células. Esses interferons são secretados em concentrações mínimas, mas podem ativar células vizinhas para secretar mais de 700 proteínas com propriedades antivirais (inibição da replicação viral, desestabilização das membranas virais, etc.). Assim, a resposta do IFN-I serve como primeira linha de defesa do sistema imunológico durante uma infecção viral.

Muito cedo na pandemia de COVID-19, várias equipas de investigação, incluindo a nossa, identificaram um defeito na resposta do interferão tipo I em cerca de um em cada cinco indivíduos com COVID-19 grave. Estudos aprofundados demonstraram que 5 a 20% desses pacientes com doença grave por COVID-19 apresentam mutações genéticas que afetam genes envolvidos na cascata de ativação da via do IFN-I ou produzem autoanticorpos que neutralizam o IFN-I, prejudicando significativamente a eficácia do sua resposta ao IFN-I.

No entanto, até à data, nem todas as causas de alteração da resposta ao IFN-I estão claramente identificadas e 80% dos pacientes que sofrem de COVID-19 grave não parecem ter predisposições genéticas evidentes ou autoanticorpos anti-IFN-I, com as técnicas atualmente disponíveis . Isto sugere a presença de outros fatores de risco ou causas que poderiam potencialmente levar a alterações na resposta do IFN-I.

A microbiota intestinal é reconhecida pela sua influência na saúde e na imunidade do hospedeiro. A infecção por SARS-CoV-2 tem sido associada à alteração da microbiota intestinal e correlacionada com respostas inflamatórias e imunológicas. No entanto, a associação entre disbiose e resposta ao IFN-I ainda é pouco explorada em humanos.

Portanto, para melhorar o manejo de indivíduos afetados por infecções respiratórias virais, parece essencial explorar alterações na resposta do IFN-I para identificar indivíduos potencialmente em risco de desenvolver formas graves. Sabe-se que uma falha na resposta do IFN-I nas fases iniciais de uma infecção viral leva à replicação viral descontrolada, o que pode resultar numa forma grave da doença. Uma vez que esta resposta de IFN-I é essencial para controlar todas as infecções virais, independentemente do vírus envolvido, levantamos a hipótese de que esta deficiência de IFN-I poderia ser responsável por infecções graves por vários vírus respiratórios que podem levar a formas graves, mesmo que uma associação direta entre a deficiência de IFN-I e o maior risco de mortalidade só foi relatada para alguns vírus, como o SARS-CoV-2 e a gripe.

Além disso, consideramos a possibilidade de outras causas subjacentes de deficiências de IFN-I, distintas dos já observados autoanticorpos anti-IFN-I e mutações genéticas. Para conseguir isso, levantamos a hipótese de que o uso de testes imunológicos funcionais poderia revelar essas outras alterações.

Ao identificar estas alterações nos indivíduos, esperamos prever com maior precisão a sua propensão para desenvolver formas graves de infecções virais.