Caracterización de la respuesta al IFN-I en sujetos que experimentaron formas graves o leves de COVID-19 (CARE-IF-COVID)

La producción de interferón tipo I (IFN-I) se desencadena mediante la detección de moléculas virales, como hebras de ARN o ADN viral, mediante receptores conocidos como PRR (receptores de reconocimiento de patrones) presentes en muchos tipos de células. Estos interferones se secretan en concentraciones mínimas pero pueden activar las células vecinas para que secreten más de 700 proteínas con propiedades antivirales (inhibición de la replicación viral, desestabilización de las membranas virales, etc.). Por tanto, la respuesta del IFN-I sirve como primera línea de defensa del sistema inmunológico durante una infección viral.

Muy temprano en la pandemia de COVID-19, varios equipos de investigación, incluido el nuestro, identificaron un defecto en la respuesta al interferón tipo I en aproximadamente uno de cada cinco sujetos con COVID-19 grave. Estudios en profundidad han demostrado que entre el 5 y el 20% de estos pacientes con enfermedad grave de COVID-19 tienen mutaciones genéticas que afectan a genes implicados en la cascada de activación de la vía del IFN-I o producen autoanticuerpos que neutralizan el IFN-I, lo que perjudica significativamente la eficacia de su respuesta al IFN-I.

Sin embargo, hasta la fecha no todas las causas de alteración de la respuesta al IFN-I están claramente identificadas, y el 80% de los pacientes que padecen COVID-19 grave no parecen tener predisposiciones genéticas evidentes ni autoanticuerpos anti-IFN-I, con las técnicas disponibles actualmente. . Esto sugiere la presencia de otros factores o causas de riesgo que potencialmente podrían conducir a alteraciones en la respuesta del IFN-I.

La microbiota intestinal es reconocida por su influencia en la salud y la inmunidad del huésped. La infección por SARS-CoV-2 se ha asociado con una microbiota intestinal alterada y se ha correlacionado con respuestas inflamatorias e inmunitarias. Sin embargo, la asociación entre disbiosis y respuesta al IFN-I aún no se ha explorado lo suficiente en humanos.

Por lo tanto, para mejorar el tratamiento de los individuos afectados por infecciones respiratorias virales, parece esencial explorar las alteraciones en la respuesta del IFN-I para identificar a los individuos potencialmente en riesgo de desarrollar formas graves. Se sabe que una falla en la respuesta del IFN-I en las primeras etapas de una infección viral conduce a una replicación viral incontrolada, que puede resultar en una forma grave de la enfermedad. Dado que esta respuesta de IFN-I es esencial para controlar todas las infecciones virales, independientemente del virus involucrado, planteamos la hipótesis de que esta deficiencia de IFN-I podría ser responsable de infecciones graves por varios virus respiratorios que pueden conducir a formas graves, aunque existe una asociación directa. Solo se ha informado de una relación entre la deficiencia de IFN-I y un mayor riesgo de mortalidad para unos pocos virus, como el SARS-CoV-2 y la influenza.

Además, consideramos la posibilidad de otras causas subyacentes de las deficiencias de IFN-I, distintas de los autoanticuerpos anti-IFN-I y las mutaciones genéticas ya observadas. Para lograrlo, planteamos la hipótesis de que el uso de pruebas inmunes funcionales podría revelar estas otras alteraciones.

Al identificar estas alteraciones en los individuos, esperamos predecir con mayor precisión su propensión a desarrollar formas graves de infecciones virales.