Karakterisering av IFN-I-responsen hos personer som opplevde alvorlige eller milde former for covid-19 (CARE-IF-COVID)

Produksjon av type I interferon (IFN-I) utløses av påvisning av virale molekyler, slik som tråder av viralt RNA eller DNA, av reseptorer kjent som PRR-er (mønstergjenkjenningsreseptorer) som finnes på mange celletyper. Disse interferonene skilles ut i minimale konsentrasjoner, men kan aktivere naboceller til å skille ut over 700 proteiner med antivirale egenskaper (hemming av viral replikasjon, destabilisering av virale membraner, etc.). Dermed fungerer IFN-I-responsen som immunsystemets første forsvarslinje under en virusinfeksjon.

Svært tidlig i COVID-19-pandemien identifiserte flere forskerteam, inkludert vårt, en defekt i type I interferonrespons hos omtrent én av fem personer med alvorlig COVID-19. Dybdestudier har vist at 5 til 20 % av disse pasientene med alvorlig COVID-19-sykdom har genetiske mutasjoner som påvirker gener involvert i aktiveringskaskaden av IFN-I-veien eller produserer autoantistoffer som nøytraliserer IFN-I, noe som betydelig svekker effektiviteten av deres IFN-I-svar.

Til dags dato er imidlertid ikke alle årsaker til IFN-I-responsendringer klart identifisert, og 80 % av pasientene som lider av alvorlig COVID-19 ser ikke ut til å ha tydelige genetiske disposisjoner eller anti-IFN-I-autoantistoffer, med teknikkene som er tilgjengelige for øyeblikket . Dette antyder tilstedeværelsen av andre risikofaktorer eller årsaker som potensielt kan føre til endringer i IFN-I-responsen.

Tarmmikrobiotaen er anerkjent for sin innflytelse på vertshelse og immunitet. SARS-CoV-2-infeksjon har vært assosiert med endret tarmmikrobiota og korrelert med inflammatoriske og immunresponser. Imidlertid er sammenhengen mellom dysbiose og IFN-I-respons fortsatt underutforsket hos mennesker.

For å forbedre håndteringen av individer som er berørt av virale luftveisinfeksjoner, synes det derfor viktig å utforske endringer i IFN-I-responsen for å identifisere individer som potensielt står i fare for å utvikle alvorlige former. Det er kjent at en svikt i IFN-I-responsen i de tidlige stadiene av en virusinfeksjon fører til ukontrollert virusreplikasjon, som kan resultere i en alvorlig form av sykdommen. Siden denne IFN-I-responsen er avgjørende for å kontrollere alle virusinfeksjoner, uavhengig av viruset som er involvert, antar vi at denne IFN-I-mangelen kan være ansvarlig for alvorlige infeksjoner fra ulike luftveisvirus som kan føre til alvorlige former, selv om en direkte assosiasjon mellom IFN-I-mangel og høyere dødelighetsrisiko er bare rapportert for noen få virus, som SARS-CoV-2 og influensa.

Videre vurderer vi muligheten for andre underliggende årsaker til IFN-I-mangler, forskjellig fra de allerede observerte anti-IFN-I-autoantistoffene og genetiske mutasjonene. For å oppnå dette antar vi at bruk av funksjonelle immuntester kan avsløre disse andre endringene.

Ved å identifisere disse endringene hos individer, håper vi å mer nøyaktig forutsi deres tilbøyelighet til å utvikle alvorlige former for virusinfeksjoner.