Charakterisierung der IFN-I-Reaktion bei Probanden, bei denen schwere oder leichte Formen von COVID-19 auftraten (CARE-IF-COVID)

Die Produktion von Typ-I-Interferon (IFN-I) wird durch den Nachweis viraler Moleküle, wie z. B. viraler RNA- oder DNA-Stränge, durch Rezeptoren ausgelöst, die als PRRs (Mustererkennungsrezeptoren) bekannt sind und auf vielen Zelltypen vorhanden sind. Diese Interferone werden in minimalen Konzentrationen sezerniert, können aber benachbarte Zellen zur Sekretion von über 700 Proteinen mit antiviralen Eigenschaften (Hemmung der Virusreplikation, Destabilisierung der Virusmembranen usw.) aktivieren. Somit dient die IFN-I-Reaktion als erste Verteidigungslinie des Immunsystems während einer Virusinfektion.

Sehr früh in der COVID-19-Pandemie stellten mehrere Forschungsteams, darunter auch unseres, bei etwa jedem fünften Probanden mit schwerem COVID-19 einen Defekt in der Typ-I-Interferon-Reaktion fest. Eingehende Studien haben gezeigt, dass 5 bis 20 % dieser Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung genetische Mutationen aufweisen, die sich auf Gene auswirken, die an der Aktivierungskaskade des IFN-I-Signalwegs beteiligt sind, oder Autoantikörper produzieren, die IFN-I neutralisieren, was die Wirksamkeit von IFN-I erheblich beeinträchtigt ihre IFN-I-Antwort.

Bisher sind jedoch nicht alle Ursachen für eine Veränderung der IFN-I-Reaktion eindeutig identifiziert, und 80 % der Patienten, die an schwerem COVID-19 leiden, scheinen mit den derzeit verfügbaren Techniken keine offensichtlichen genetischen Veranlagungen oder Anti-IFN-I-Autoantikörper zu haben . Dies deutet auf das Vorhandensein anderer Risikofaktoren oder Ursachen hin, die möglicherweise zu Veränderungen der IFN-I-Reaktion führen könnten.

Die Darmmikrobiota ist für ihren Einfluss auf die Gesundheit und Immunität des Wirts bekannt. Eine SARS-CoV-2-Infektion wurde mit veränderten Darmmikrobiota in Verbindung gebracht und korrelierte mit Entzündungs- und Immunreaktionen. Allerdings ist der Zusammenhang zwischen Dysbiose und IFN-I-Reaktion beim Menschen noch wenig erforscht.

Um die Behandlung von Personen zu verbessern, die von viralen Atemwegsinfektionen betroffen sind, scheint es daher unerlässlich, Veränderungen in der IFN-I-Reaktion zu untersuchen, um Personen zu identifizieren, bei denen ein potenzielles Risiko für die Entwicklung schwerer Formen besteht. Es ist bekannt, dass ein Versagen der IFN-I-Antwort in den frühen Stadien einer Virusinfektion zu einer unkontrollierten Virusreplikation führt, die zu einer schweren Form der Krankheit führen kann. Da diese IFN-I-Reaktion für die Kontrolle aller Virusinfektionen unerlässlich ist, unabhängig vom beteiligten Virus, gehen wir davon aus, dass dieser IFN-I-Mangel für schwere Infektionen durch verschiedene Atemwegsviren verantwortlich sein könnte, die zu schweren Formen führen können, auch wenn ein direkter Zusammenhang besteht Ein Zusammenhang zwischen IFN-I-Mangel und höherem Mortalitätsrisiko wurde nur für einige wenige Viren wie SARS-CoV-2 und Influenza berichtet.

Darüber hinaus erwägen wir die Möglichkeit anderer zugrunde liegender Ursachen für IFN-I-Mängel, die sich von den bereits beobachteten Anti-IFN-I-Autoantikörpern und genetischen Mutationen unterscheiden. Um dies zu erreichen, gehen wir davon aus, dass der Einsatz funktioneller Immuntests diese anderen Veränderungen aufdecken könnte.

Durch die Identifizierung dieser Veränderungen bei Individuen hoffen wir, deren Neigung zur Entwicklung schwerer Formen viraler Infektionen genauer vorhersagen zu können.