Immunothérapie néoadjuvante plus chimiothérapie suivie d'une chimioradiothérapie concomitante et d'une immunothérapie de consolidation pour le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé

Critères d'intégration :

• Consentement éclairé signé et daté : un consentement éclairé écrit doit être fourni avant toute procédure d'étude, avec le formulaire de consentement signé et daté par le participant.
• Tranche d'âge : Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 75 ans.
• Diagnostic : les patients doivent être atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable (stade III), avec confirmation histologique ou cytologique du diagnostic.
• Traitement antérieur : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie, de radiothérapie, de chirurgie, de thérapie ciblée ou d'immunothérapie préalable.
• Exigences en matière d'échantillons de tumeur : des échantillons de tissus tumoraux doivent être fournis et ils doivent être suffisants pour l'analyse. Les échantillons doivent être non colorés et archivés.
• Espérance de vie : les patients doivent avoir une survie attendue d'au moins 12 semaines.
• Statut de performance (PS) : le statut de performance OMS (PS) du patient doit être 0 ou 1.
• Test de grossesse : femmes ménopausées ou femmes ayant subi un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant le traitement à l'étude (sensibilité à l'HCG ≥ 25 UI/L ou équivalent).
• Allaitement : Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament expérimental (c'est-à-dire 30 jours [cycle d'ovulation] + environ 5 demi-vies du médicament à l'étude).
• Les hommes ayant des relations sexuelles avec WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament expérimental (c'est-à-dire 90 jours [cycle de renouvellement des spermatozoïdes] + environ 5 demi-vies du médicament à l'étude) .
• Les hommes sans production de spermatozoïdes sont exemptés des exigences en matière de contraception. Les WOCBP qui ne sont pas sexuellement actives sont exemptées de contraception mais doivent quand même subir un test de grossesse comme indiqué ci-dessus.
• Fonction des organes et de la moelle osseuse : Les paramètres de laboratoire suivants doivent être respectés :

Volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) ≥ 800 mL Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/ min Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) AST et ALT ≤ 2,5 × LSN

Critères d'exclusion :

• Les patients répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :
• Participation simultanée à un autre essai clinique, à l'exception des études observationnelles (non interventionnelles).
• Sous-type histologique de cancer du poumon mixte à petites cellules et non à petites cellules. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant le traitement, à l'exception des corticoïdes intranasaux ou inhalés à doses physiologiques ou des corticoïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Traitement préalable par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription (à l'exclusion des procédures d'accès vasculaire).
• Antécédents ou maladies auto-immunes actives au cours des deux dernières années.
• Actif ou ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Antécédents d’immunodéficience primaire.
• Antécédents de transplantation d'organes nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Intervalle QT corrigé moyen (QTc) ≥470 ms calculé à partir de trois cycles ECG à l'aide de la formule de Bazett.
• Comorbidités non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : Infections persistantes ou actives. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique. Hypertension mal contrôlée. Angine instable. Arythmies cardiaques. Ulcère gastroduodénal actif ou gastrite. Troubles de la coagulation actifs. Hépatite C ou infection par le VIH. Patients AgHBs positifs avec ADN du VHB > 500 UI/mL. Conditions mentales ou sociales pouvant limiter le respect des exigences de l'étude ou compromettre la capacité à fournir un consentement éclairé.
• Antécédents connus de tuberculose.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début de l'étude ou prévu pendant la période d'étude.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus in situ.
• Grossesse, allaitement ou non-utilisation d'une contraception efficace (pour les hommes et les femmes en âge de procréer).

Les patients du groupe expérimental ne doivent pas procéder à une chimioradiothérapie concomitante si l'un des critères suivants est rempli :

• Présence de métastases à distance.
• Progression locorégionale rendant la chimioradiothérapie concomitante définitive irréalisable en raison de contraintes de dose tissulaire normales (évaluées par le radio-oncologue).
• Score de performance de l'OMS de 2 à 4.
• Fonction altérée d’un organe ou de la moelle osseuse, notamment :

Volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEMS) <800 ml. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5 × 10⁹/L. Plaquettes <100 × 10⁹/L. Hémoglobine <9,0 g/dL. Clairance de la créatinine (formule Cockcroft-Gault) <50 mL/min. Bilirubine sérique > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). AST et ALT > 2,5 × LSN.

- Retrait du patient de l'étude.

Les patients ne doivent pas procéder à une immunothérapie de consolidation si l’un des critères suivants est rempli :

• Progression de la maladie au cours d'une chimioradiothérapie concomitante.
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de tislelizumab, à l'exception des doses physiologiques de corticostéroïdes intranasaux ou inhalés ou de corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. L'utilisation de corticostéroïdes pour gérer la toxicité liée à la chimioradiothérapie est autorisée.
• Toxicités persistantes non résolues de grade CTCAE> 2 résultant d'une chimioradiothérapie antérieure.
• Pneumopathie de grade ≥2 résultant d'une chimioradiothérapie antérieure.
• Tout événement indésirable d’origine immunologique (irAE) de grade antérieur ≥ 3 ou irAE non résolu > grade 1.