Neoadjuverende immunterapi plus kemoterapi efterfulgt af samtidig kemoradioterapi og konsoliderende immunterapi til lokalt avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret informeret samtykke: Skriftligt informeret samtykke skal gives før alle undersøgelsesprocedurer, med samtykkeformularen underskrevet og dateret af deltageren.
• Aldersinterval: Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 75 år.
• Diagnose: Patienter skal have lokalt fremskreden, inoperabel (stadium III) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), med histologisk eller cytologisk bekræftelse af diagnosen.
• Tidligere behandling: Patienter må ikke have modtaget forudgående kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, målrettet terapi eller immunterapi.
• Krav til tumorprøver: Tumorvævsprøver skal leveres, og de bør være tilstrækkelige til analyse. Prøverne skal være ufarvet og arkiveret.
• Forventet levetid: Patienter skal have en forventet overlevelse på mindst 12 uger.
• Performance Status (PS): Patientens WHO Performance Status (PS) skal være 0 eller 1.
• Graviditetstest: Postmenopausale kvinder eller kvinder, der har haft en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før undersøgelsesmedicinen (HCG-følsomhed ≥ 25 IE/L eller tilsvarende).
• Amning: Kvinder må ikke amme.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge prævention i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (dvs. 30 dage [ægløsningscyklus] + ca. 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet).
• Mænd, der har seksuelle forhold til WOCBP, skal acceptere at bruge prævention i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (dvs. 90 dage [spermfornyelsescyklus] + ca. 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet) .
• Mænd uden sædproduktion er undtaget fra krav om prævention. WOCBP, der ikke er seksuelt aktive, er undtaget fra prævention, men skal stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet ovenfor.
• Organ- og knoglemarvsfunktion: Følgende laboratorieparametre skal være opfyldt:

Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 800 mL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Blodplader ≥ 100 × 10⁹/L Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL Beregnet ved hjælp af creatinine clearance-G mL/min Serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN) ASAT og ALT ≤ 2,5 × ULN

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, bør ikke optages i undersøgelsen:
• Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, undtagen observationelle (ikke-interventionelle) undersøgelser.
• Histologisk undertype af blandet småcellet og ikke-småcellet lungekræft. Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 28 dage før behandling, undtagen intranasale eller inhalerede kortikosteroider i fysiologiske doser eller systemiske kortikosteroider ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
• Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoffer.
• Større operation inden for 4 uger før tilmelding (eksklusive procedurer for vaskulær adgang).
• Anamnese eller aktive autoimmune sygdomme inden for de seneste to år.
• Aktiv eller en historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Anamnese med primær immundefekt.
• Anamnese med organtransplantation, der kræver immunsuppressiv terapi.
• Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra tre EKG-cyklusser ved hjælp af Bazett-formlen.
• Ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til: Vedvarende eller aktive infektioner. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt. Dårligt kontrolleret hypertension. Ustabil angina. Hjertearytmier. Aktiv mavesår sygdom eller gastritis. Aktive blødningsforstyrrelser. Hepatitis C eller HIV-infektion. HBsAg-positive patienter med HBV-DNA >500 IE/ml. Psykiske eller sociale forhold, der kan begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere evnen til at give informeret samtykke.
• Kendt historie om tuberkulose.
• Modtagelse af en levende svækket vaccine inden for 30 dage før studiestart eller planlagt i studieperioden.
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for de seneste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft.
• Graviditet, amning eller manglende brug af effektiv prævention (for mænd og kvinder med reproduktionspotentiale).

Patienter i forsøgsgruppen bør ikke fortsætte til samtidig kemoradioterapi, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

• Tilstedeværelse af fjernmetastaser.
• Lokoregional progression, der gør endelig samtidig kemoradioterapi umulig på grund af normale vævsdosisbegrænsninger (vurderet af strålingsonkologen).
• WHO præstationsstatusscore på 2-4.
• Nedsat organ- eller knoglemarvsfunktion, herunder:

Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <800 ml. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 × 10⁹/L. Blodplader <100 × 10⁹/L. Hæmoglobin <9,0 g/dL. Kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) <50 ml/min. Serumbilirubin >1,5 × øvre normalgrænse (ULN). AST og ALT >2,5 × ULN.

- Patient tilbagetrækning fra undersøgelsen.

Patienter bør ikke fortsætte til konsolideringsimmunterapi, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

• Sygdomsprogression under samtidig kemoradioterapi.
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 28 dage før den første dosis tislelizumab, undtagen fysiologiske doser af intranasale eller inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Brug af kortikosteroider til at håndtere kemoradioterapi-relateret toksicitet er tilladt.
• Vedvarende uafklarede CTCAE-grad >2 toksiciteter fra tidligere kemoradioterapi.
• Grad ≥2 pneumonitis som følge af tidligere kemoradioterapi.
• Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) eller uafklaret irAE > grad 1.