Imunoterapia neoadjuvante mais quimioterapia seguida de quimioradioterapia concomitante e imunoterapia consolidativa para câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado assinado e datado: O consentimento informado por escrito deve ser fornecido antes de qualquer procedimento do estudo, com o termo de consentimento assinado e datado pelo participante.
• Faixa etária: Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos.
• Diagnóstico: Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado, irressecável (estágio III), com confirmação histológica ou citológica do diagnóstico.
• Tratamento anterior: os pacientes não devem ter recebido quimioterapia, radioterapia, cirurgia, terapia direcionada ou imunoterapia.
• Requisito de amostra de tumor: Amostras de tecido tumoral devem ser fornecidas e devem ser suficientes para análise. As amostras devem ser imaculadas e arquivadas.
• Expectativa de vida: Os pacientes devem ter uma sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
• Status de desempenho (PS): O status de desempenho (PS) da OMS do paciente deve ser 0 ou 1.
• Teste de gravidez: mulheres na pós-menopausa ou mulheres que tiveram teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 14 dias anteriores à medicação do estudo (sensibilidade ao HCG ≥ 25 UI/L ou equivalente).
• Amamentação: As mulheres não devem estar amamentando.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contraceptivos durante o período de tratamento do estudo e por 5 meses após a última dose do medicamento experimental (ou seja, 30 dias [ciclo de ovulação] + aproximadamente 5 meias-vidas do medicamento em estudo).
• Homens que têm relações sexuais com WOCBP devem concordar em usar contracepção durante o período de tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento experimental (ou seja, 90 dias [ciclo de renovação do esperma] + aproximadamente 5 meias-vidas do medicamento em estudo) .
• Homens sem produção de esperma estão isentos de requisitos de contracepção. Os WOCBP que não são sexualmente activos estão isentos de contracepção, mas ainda assim devem submeter-se a testes de gravidez, conforme descrito acima.
• Função dos Órgãos e da Medula Óssea: Os seguintes parâmetros laboratoriais devem ser atendidos:

Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≥ 800 mL Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Depuração de creatinina calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/ min Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) AST e ALT ≤ 2,5 × ULN

Critérios de exclusão:

• Pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:
• Participação simultânea em outro ensaio clínico, exceto estudos observacionais (não intervencionistas).
• Subtipo histológico de câncer de pulmão misto de células pequenas e não pequenas. Uso de medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores ao tratamento, exceto corticosteróides intranasais ou inalatórios em doses fisiológicas ou corticosteróides sistêmicos ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
• Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à inscrição (excluindo procedimentos para acesso vascular).
• História ou doenças autoimunes ativas nos últimos dois anos.
• Ativa ou com história de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• História de imunodeficiência primária.
• História de transplante de órgãos que necessite de terapia imunossupressora.
• Intervalo QT corrigido médio (QTc) ≥470 ms calculado a partir de três ciclos de ECG usando a fórmula de Bazett.
• Comorbidades não controladas, incluindo, mas não se limitando a: Infecções persistentes ou ativas. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática. Hipertensão mal controlada. Angina instável. Arritmias cardíacas. Úlcera péptica ativa ou gastrite. Distúrbios hemorrágicos ativos. Hepatite C ou infecção por HIV. Pacientes HBsAg-positivos com DNA VHB >500 UI/mL. Condições mentais ou sociais que podem limitar a adesão aos requisitos do estudo ou comprometer a capacidade de fornecer consentimento informado.
• História conhecida de tuberculose.
• Recebimento de uma vacina viva atenuada 30 dias antes do início do estudo ou planejada durante o período do estudo.
• História de outra malignidade primária nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente ou câncer cervical in situ.
• Gravidez, amamentação ou não uso de métodos contraceptivos eficazes (para homens e mulheres com potencial reprodutivo).

Os pacientes do grupo experimental não devem proceder à quimiorradioterapia concomitante se algum dos seguintes critérios for atendido:

• Presença de metástases à distância.
• Progressão loco-regional tornando a quimiorradioterapia simultânea definitiva inviável devido a restrições de dose tecidual normal (avaliadas pelo oncologista de radiação).
• Pontuação do status de desempenho da OMS de 2 a 4.
• Função prejudicada de órgãos ou medula óssea, incluindo:

Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) <800 mL. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1,5 × 10⁹/L. Plaquetas <100 × 10⁹/L. Hemoglobina <9,0 g/dL. Depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) <50 mL/min. Bilirrubina sérica >1,5 × limite superior do normal (LSN). AST e ALT >2,5 × LSN.

- Retirada do paciente do estudo.

Os pacientes não devem prosseguir para a imunoterapia de consolidação se algum dos seguintes critérios for atendido:

• Progressão da doença durante quimiorradioterapia concomitante.
• Uso de medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores à primeira dose de tislelizumabe, exceto doses fisiológicas de corticoide intranasal ou inalatório ou corticoide sistêmico ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente. O uso de corticosteróides para controlar a toxicidade relacionada à quimiorradioterapia é permitido.
• Toxicidades persistentes não resolvidas de grau CTCAE> 2 de quimiorradioterapia anterior.
• Pneumonite de grau ≥2 resultante de quimiorradioterapia prévia.
• Qualquer evento adverso imunomediado anterior de grau ≥3 (irAE) ou irAE não resolvido > grau 1.