Неоадъювантная иммунотерапия плюс химиотерапия с последующей одновременной химиолучевой терапией и консолидирующей иммунотерапией при местно-распространенном немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

• Информированное согласие с подписью и датой. Письменное информированное согласие должно быть предоставлено до начала любых процедур исследования, а форма согласия должна быть подписана и датирована участником.
• Возрастной диапазон: пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет.
• Диагноз: У пациентов должен быть местно-распространенный неоперабельный (III стадия) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с гистологическим или цитологическим подтверждением диагноза.
• Предыдущее лечение: Пациенты не должны ранее получать химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, таргетную терапию или иммунотерапию.
• Требования к образцам опухоли: необходимо предоставить образцы опухолевой ткани, и их должно быть достаточно для анализа. Образцы должны быть неокрашенными и заархивированы.
• Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемая выживаемость пациентов должна составлять не менее 12 недель.
• Статус работоспособности (PS): Статус работоспособности пациента (PS) по ВОЗ должен быть 0 или 1.
• Тестирование на беременность: женщины в постменопаузе или женщины, у которых в течение 14 дней до приема исследуемого препарата был отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке (чувствительность к ХГЧ ≥ 25 МЕ/л или эквивалент).
• Кормление грудью: Женщины не должны кормить грудью.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться использовать контрацепцию в течение периода исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 30 дней [цикл овуляции] + примерно 5 периодов полураспада исследуемого препарата).
• Мужчины, вступающие в сексуальные отношения с WOCBP, должны согласиться использовать контрацепцию в течение периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней [цикл обновления спермы] + примерно 5 периодов полувыведения исследуемого препарата). .
• Мужчины, у которых нет производства спермы, освобождаются от требований контрацепции. WOCBP, которые не ведут половую жизнь, освобождаются от использования противозачаточных средств, но все равно должны пройти тестирование на беременность, как указано выше.
• Функция органов и костного мозга: Должны соблюдаться следующие лабораторные параметры:

Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 800 мл Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл Расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥ 50 мл/л мин. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхний граница нормы (ВГН) АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН

Критерии исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не должны быть включены в исследование:
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением обсервационных (неинтервенционных) исследований.
• Гистологический подтип смешанного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. Использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до лечения, за исключением интраназальных или ингаляционных кортикостероидов в физиологических дозах или системных кортикостероидов <10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Предыдущее лечение антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование (исключая процедуры сосудистого доступа).
• Анамнез или активные аутоиммунные заболевания в течение последних двух лет.
• Активное воспалительное заболевание кишечника или наличие в анамнезе воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона, язвенного колита).
• История первичного иммунодефицита.
• История трансплантации органов, требующая иммуносупрессивной терапии.
• Средний корригированный интервал QT (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по трем циклам ЭКГ с использованием формулы Базетта.
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего: Персистирующие или активные инфекции. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность. Плохо контролируемая гипертония. Нестабильная стенокардия. Сердечные аритмии. Активная язвенная болезнь или гастрит. Активные нарушения свертываемости крови. Гепатит С или ВИЧ-инфекция. HBsAg-положительные пациенты с ДНК HBV >500 МЕ/мл. Психические или социальные условия, которые могут ограничить соблюдение требований исследования или поставить под угрозу возможность дать информированное согласие.
• Известная история туберкулеза.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до начала исследования или запланированное в течение периода исследования.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
• Беременность, кормление грудью или неиспользование эффективных средств контрацепции (для мужчин и женщин репродуктивного потенциала).

Пациентам экспериментальной группы не следует приступать к одновременной химиолучевой терапии при наличии любого из следующих критериев:

• Наличие отдаленных метастазов.
• Локорегионарное прогрессирование делает невозможным одновременную химиолучевую терапию из-за ограничений дозы в нормальных тканях (по оценке онколога-радиолога).
• Оценка статуса деятельности ВОЗ 2–4.
• Нарушение функции органа или костного мозга, в том числе:

Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <800 мл. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) <1,5 × 10⁹/л. Тромбоциты <100 × 10⁹/л. Гемоглобин <9,0 г/дл. Клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) <50 мл/мин. Сывороточный билирубин >1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). АСТ и АЛТ >2,5 × ВГН.

- Выход пациента из исследования.

Пациентам не следует приступать к консолидирующей иммунотерапии, если соблюден какой-либо из следующих критериев:

• Прогрессирование заболевания при одновременной химиолучевой терапии.
• Использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до приема первой дозы тислелизумаба, за исключением физиологических доз интраназальных или ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов <10 мг/день преднизолона или его эквивалента. Разрешено использование кортикостероидов для устранения токсичности, связанной с химиолучевой терапией.
• Стойкая неразрешенная токсичность >2 степени по CTCAE, вызванная предшествующей химиолучевой терапией.
• Пневмонит ≥2 степени, возникший в результате предшествующей химиолучевой терапии.
• Любое предшествующее нежелательное явление, связанное с иммунитетом (irAE) ≥3 степени или неразрешенное irAE > 1 степени.