Immunoterapia neoadjuwantowa z chemioterapią, a następnie jednoczesna chemioradioterapia i immunoterapia konsolidująca w przypadku miejscowo zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc

Kryteria włączenia:

• Podpisana i datowana świadoma zgoda: Przed jakąkolwiek procedurą badania należy przedstawić pisemną świadomą zgodę, wraz z formularzem zgody podpisanym i opatrzonym datą przez uczestnika.
• Przedział wiekowy: Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat.
• Diagnoza: Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego (stopień III) niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem rozpoznania.
• Poprzednie leczenie: Pacjenci nie mogą być wcześniej poddawani chemioterapii, radioterapii, zabiegom chirurgicznym, terapii celowanej ani immunoterapii.
• Wymagania dotyczące próbki nowotworu: Należy dostarczyć próbki tkanki nowotworu, które powinny wystarczyć do analizy. Próbki muszą być niezabarwione i zarchiwizowane.
• Oczekiwana długość życia: oczekiwany czas przeżycia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni.
• Stan sprawności (PS): Stan sprawności WHO (PS) pacjenta musi wynosić 0 lub 1.
• Testy ciążowe: Kobiety po menopauzie lub kobiety, które miały negatywny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku (czułość na HCG ≥ 25 IU/l lub równoważna).
• Karmienie piersią: Kobietom nie wolno karmić piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia badanego oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 30 dni [cykl owulacji] + około 5 okresów półtrwania badanego leku).
• Mężczyźni utrzymujący stosunki seksualne z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia badanego oraz przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni [cykl odnowy plemników] + około 5 okresów półtrwania badanego leku). .
• Mężczyźni, którzy nie wytwarzają nasienia, są zwolnieni z wymogów antykoncepcji. WOCBP, które nie są aktywne seksualnie, są zwolnione z antykoncepcji, ale nadal muszą przejść test ciążowy, jak opisano powyżej.
• Czynność narządów i szpiku kostnego: Muszą być spełnione następujące parametry laboratoryjne:

Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 800 mL Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Obliczony klirens kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 mL/ min Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) AST i ALT ≤ 2,5 × GGN

Kryteria wykluczenia:

• Do badania nie powinni być włączani pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:
• Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem badań obserwacyjnych (nieinterwencyjnych).
• Podtyp histologiczny mieszanego drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuc. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed leczeniem, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych lub wziewnych w dawkach fizjologicznych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rejestracją (z wyłączeniem zabiegów dostępu naczyniowego).
• Historia lub aktywne choroby autoimmunologiczne w ciągu ostatnich dwóch lat.
• Aktywna choroba zapalna jelit lub przebyta choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Historia pierwotnych niedoborów odporności.
• Historia przeszczepiania narządów wymagających leczenia immunosupresyjnego.
• Średni skorygowany odstęp QT (QTc) ≥470 ms obliczony na podstawie trzech cykli EKG przy użyciu wzoru Bazetta.
• Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi: Trwałe lub aktywne infekcje. Objawowa zastoinowa niewydolność serca. Źle kontrolowane nadciśnienie. Niestabilna dławica piersiowa. Arytmie serca. Aktywna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie żołądka. Aktywne zaburzenia krwawienia. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub wirusem HIV. Pacjenci HBsAg-dodatnie z DNA HBV >500 IU/ml. Warunki psychiczne lub społeczne, które mogą ograniczać przestrzeganie wymogów badania lub zagrażać możliwości wyrażenia świadomej zgody.
• Znana historia gruźlicy.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania lub planowane w okresie badania.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Ciąża, karmienie piersią lub niestosowanie skutecznej antykoncepcji (dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym).

Pacjenci z grupy eksperymentalnej nie powinni być poddawani równoczesnej chemioradioterapii, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Obecność odległych przerzutów.
• Postęp lokoregionalny uniemożliwiający ostateczną równoczesną chemioradioterapię ze względu na ograniczenia dawki w normalnej tkance (ocenione przez onkologa-radioterapeutę).
• Wynik stanu wydajności WHO na poziomie 2-4.
• Upośledzona funkcja narządów lub szpiku kostnego, w tym:

Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) <800 ml. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,5 × 10⁹/l. Płytki krwi <100 × 10⁹/l. Hemoglobina <9,0 g/dl. Klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) <50 ml/min. Stężenie bilirubiny w surowicy >1,5 × górna granica normy (GGN). AST i ALT >2,5 × GGN.

- Wycofanie się pacjenta z badania.

Pacjenci nie powinni rozpoczynać immunoterapii konsolidacyjnej, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Progresja choroby podczas jednoczesnej chemioradioterapii.
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką tyslelizumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów donosowych lub wziewnych lub kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym wynoszących ≤10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w celu złagodzenia toksyczności związanej z chemioradioterapią.
• Utrzymujące się, nierozwiązane toksyczności stopnia >2 według CTCAE, powstałe w wyniku wcześniejszej chemioradioterapii.
• Zapalenie płuc stopnia ≥2, powstałe w wyniku wcześniejszej chemioradioterapii.
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) lub nierozwiązane irAE > stopnia 1.