Neoadjuvante Immuntherapie plus Chemotherapie, gefolgt von gleichzeitiger Radiochemotherapie und konsolidierender Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung: Vor Beginn aller Studienverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt werden, wobei das Einverständnisformular vom Teilnehmer unterzeichnet und datiert werden muss.
• Altersspanne: Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren.
• Diagnose: Bei den Patienten muss ein lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer (Stadium III) nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) vorliegen, mit histologischer oder zytologischer Bestätigung der Diagnose.
• Vorherige Behandlung: Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, gezielte Therapie oder Immuntherapie erhalten haben.
• Anforderung an Tumorproben: Es müssen Tumorgewebeproben bereitgestellt werden, die für die Analyse ausreichend sein sollten. Die Proben müssen ungefärbt und archiviert sein.
• Lebenserwartung: Die erwartete Überlebenszeit der Patienten beträgt mindestens 12 Wochen.
• Leistungsstatus (PS): Der WHO-Leistungsstatus (PS) des Patienten muss 0 oder 1 sein.
• Schwangerschaftstests: Frauen nach der Menopause oder Frauen, bei denen innerhalb von 14 Tagen vor der Studienmedikation ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchgeführt wurde (HCG-Empfindlichkeit ≥ 25 IU/L oder gleichwertig).
• Stillen: Frauen dürfen nicht stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Studienbehandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (d. h. 30 Tage [Ovulationszyklus] + ca. 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats) zustimmen.
• Männer, die sexuelle Beziehungen zu WOCBP haben, müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Studienbehandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (d. h. 90 Tage [Spermienerneuerungszyklus] + etwa 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats) zustimmen. .
• Männer, die keine Spermien produzieren, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die nicht sexuell aktiv sind, sind von der Empfängnisverhütung befreit, müssen sich aber trotzdem einem Schwangerschaftstest wie oben beschrieben unterziehen.
• Organ- und Knochenmarksfunktion: Folgende Laborparameter müssen erfüllt sein:

Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 800 ml Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Blutplättchen ≥ 100 × 10⁹/L Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Berechnete Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/ min. Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des normalen (ULN) AST und ALT ≤ 2,5 × ULN

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden:
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, mit Ausnahme von Beobachtungsstudien (nicht-interventionell).
• Histologischer Subtyp des gemischten kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungenkrebses. Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung, mit Ausnahme von intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen oder systemischen Kortikosteroiden ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (ausgenommen Verfahren für den Gefäßzugang).
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen innerhalb der letzten zwei Jahre.
• Aktive oder eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erforderte.
• Durchschnittliches korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥470 ms, berechnet aus drei EKG-Zyklen unter Verwendung der Bazett-Formel.
• Unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Anhaltende oder aktive Infektionen. Symptomatische Herzinsuffizienz. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck. Instabile Angina pectoris. Herzrhythmusstörungen. Aktive Magengeschwürerkrankung oder Gastritis. Aktive Blutungsstörungen. Hepatitis C- oder HIV-Infektion. HBsAg-positive Patienten mit HBV-DNA >500 IU/ml. Psychische oder soziale Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen können.
• Bekannte Tuberkulose-Vorgeschichte.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder geplant während des Studienzeitraums.
• Anamnese einer anderen primären bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme eines ausreichend behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines in situ-Gebärmutterhalskrebses.
• Schwangerschaft, Stillzeit oder keine wirksame Empfängnisverhütung (für Männer und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter).

Patienten in der Versuchsgruppe sollten keine gleichzeitige Radiochemotherapie erhalten, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Vorhandensein von Fernmetastasen.
• Lokoregionäre Progression, die eine definitive gleichzeitige Chemoradiotherapie aufgrund normaler Gewebedosisbeschränkungen (beurteilt durch den Radioonkologen) nicht durchführbar macht.
• WHO-Leistungsstatuswert von 2–4.
• Beeinträchtigte Organ- oder Knochenmarksfunktion, einschließlich:

Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <800 ml. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,5 × 10⁹/L. Blutplättchen <100 × 10⁹/L. Hämoglobin <9,0 g/dl. Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) <50 ml/min. Serumbilirubin >1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). AST und ALT >2,5 × ULN.

- Rückzug des Patienten aus der Studie.

Patienten sollten nicht mit einer Konsolidierungsimmuntherapie fortfahren, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Krankheitsverlauf während gleichzeitiger Radiochemotherapie.
• Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Tislelizumab, mit Ausnahme physiologischer Dosen intranasaler oder inhalativer Kortikosteroide oder systemischer Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Der Einsatz von Kortikosteroiden zur Behandlung der mit der Radiochemotherapie verbundenen Toxizität ist zulässig.
• Anhaltende ungelöste CTCAE-Toxizitäten vom Grad >2 aufgrund einer vorherigen Radiochemotherapie.
• Pneumonitis Grad ≥2 infolge einer vorherigen Radiochemotherapie.
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) vom Grad ≥3 oder ungelöstes irAE > Grad 1.