Neoadjuvante immunotherapie plus chemotherapie gevolgd door gelijktijdige chemoradiotherapie en consolidatieve immunotherapie voor lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming: Voorafgaand aan eventuele onderzoeksprocedures moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven, waarbij het toestemmingsformulier door de deelnemer moet worden ondertekend en gedateerd.
• Leeftijdscategorie: mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot 75 jaar.
• Diagnose: Patiënten moeten lokaal gevorderde, niet-reseceerbare (stadium III) niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben, met histologische of cytologische bevestiging van de diagnose.
• Eerdere behandeling: Patiënten mogen niet eerder chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, gerichte therapie of immunotherapie hebben ondergaan.
• Vereiste tumormonsters: Er moeten tumorweefselmonsters worden verstrekt, die voldoende moeten zijn voor analyse. De monsters moeten ongekleurd en gearchiveerd zijn.
• Levensverwachting: Patiënten moeten een verwachte overleving van minimaal 12 weken hebben.
• Prestatiestatus (PS): De WHO-prestatiestatus (PS) van de patiënt moet 0 of 1 zijn.
• Zwangerschapstesten: postmenopauzale vrouwen of vrouwen die binnen 14 dagen vóór de onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben gehad (HCG-gevoeligheid ≥ 25 IE/l of gelijkwaardig).
• Borstvoeding: Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. 30 dagen [ovulatiecyclus] + ongeveer 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Mannen die seksuele relaties hebben met WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. 90 dagen [spermavernieuwingscyclus] + ongeveer 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel) .
• Mannen zonder spermaproductie zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP die niet seksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptie, maar moeten nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals hierboven beschreven.
• Orgaan- en beenmergfunctie: Er moet aan de volgende laboratoriumparameters worden voldaan:

Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) ≥ 800 ml Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l Bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/l Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Berekende creatinineklaring met behulp van de Cockcroft-Gault-formule ≥ 50 ml/ min-serum bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) AST en ALT ≤ 2,5 x ULN

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet aan het onderzoek deelnemen:
• Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, met uitzondering van observationele (niet-interventionele) onderzoeken.
• Histologisch subtype van gemengde kleincellige en niet-kleincellige longkanker. Gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de behandeling, behalve intranasale of inhalatiecorticosteroïden in fysiologische doses of systemische corticosteroïden ≤10 mg/dag prednison of gelijkwaardig.
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (met uitzondering van procedures voor vasculaire toegang).
• Geschiedenis van actieve auto-immuunziekten in de afgelopen twee jaar.
• Actieve of een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Geschiedenis van primaire immuundeficiëntie.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is.
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥470 ms berekend op basis van drie ECG-cycli met behulp van de Bazett-formule.
• Ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot: Aanhoudende of actieve infecties. Symptomatisch congestief hartfalen. Slecht gecontroleerde hypertensie. Instabiele angina. Hartritmestoornissen. Actieve maagzweer of gastritis. Actieve bloedingsstoornissen. Hepatitis C of HIV-infectie. HBsAg-positieve patiënten met HBV-DNA >500 IE/ml. Mentale of sociale omstandigheden die de naleving van de studievereisten kunnen beperken of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven in gevaar kunnen brengen.
• Bekende geschiedenis van tuberculose.
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór aanvang van het onderzoek of gepland tijdens de onderzoeksperiode.
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker.
• Zwangerschap, borstvoeding of geen effectieve anticonceptie gebruiken (voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd).

Patiënten in de experimentele groep mogen niet overgaan tot gelijktijdige chemoradiotherapie als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Aanwezigheid van metastasen op afstand.
• Locoregionale progressie waardoor definitieve gelijktijdige chemoradiotherapie niet haalbaar is vanwege beperkingen in de normale weefseldosis (beoordeeld door de radiotherapeut).
• WHO-prestatiestatusscore van 2-4.
• Verminderde orgaan- of beenmergfunctie, waaronder:

Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) <800 ml. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 × 10⁹/l. Bloedplaatjes <100 × 10⁹/l. Hemoglobine <9,0 g/dl. Creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) <50 ml/min. Serumbilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN). AST en ALT >2,5 × ULN.

- Terugtrekking van de patiënt uit het onderzoek.

Patiënten mogen niet overgaan tot consolidatie-immunotherapie als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Ziekteprogressie tijdens gelijktijdige chemoradiotherapie.
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis tislelizumab, behalve voor fysiologische doses intranasale of inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden ≤10 mg/dag prednison of equivalent. Het gebruik van corticosteroïden om chemoradiotherapie-gerelateerde toxiciteit te beheersen is toegestaan.
• Aanhoudende onopgeloste toxiciteiten van CTCAE graad >2 als gevolg van eerdere chemoradiotherapie.
• Pneumonitis graad ≥2 als gevolg van eerdere chemoradiotherapie.
• Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) of onopgeloste irAE > graad 1.