Immunoterapia neoadiuvante più chemioterapia seguita da chemioradioterapia concomitante e immunoterapia consolidativa per il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato

Criteri di inclusione:

• Consenso informato firmato e datato: il consenso informato scritto deve essere fornito prima di qualsiasi procedura di studio, con il modulo di consenso firmato e datato dal partecipante.
• Gamma di età: pazienti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 75 anni.
• Diagnosi: i pazienti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile (stadio III), con conferma istologica o citologica della diagnosi.
• Trattamento precedente: i pazienti non devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico, terapia mirata o immunoterapia.
• Requisiti per i campioni tumorali: devono essere forniti campioni di tessuto tumorale e devono essere sufficienti per l'analisi. I campioni devono essere non colorati e archiviati.
• Aspettativa di vita: i pazienti devono avere una sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
• Performance Status (PS): il Performance Status (PS) dell'OMS del paziente deve essere 0 o 1.
• Test di gravidanza: donne in postmenopausa o donne che hanno avuto un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 14 giorni prima del farmaco in studio (sensibilità all'HCG ≥ 25 UI/L o equivalente).
• Allattamento: le donne non devono allattare.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (ovvero 30 giorni [ciclo di ovulazione] + circa 5 emivite del farmaco in studio).
• Gli uomini che hanno rapporti sessuali con WOCBP devono accettare di usare la contraccezione durante il periodo di trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (ovvero, 90 giorni [ciclo di rinnovo dello sperma] + circa 5 emivite del farmaco in studio). .
• I maschi senza produzione di sperma sono esenti dall’obbligo di contraccezione. Le donne wocbp che non sono sessualmente attive sono esenti dalla contraccezione ma devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come sopra indicato.
• Funzione degli organi e del midollo osseo: devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio:

Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 800 mL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Piastrine ≥ 100 × 10⁹/L Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/ min Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore di AST normale (ULN) e ALT ≤ 2,5 × ULN

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:
• Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, ad eccezione degli studi osservazionali (non interventistici).
• Sottotipo istologico di carcinoma polmonare misto a piccole cellule e non a piccole cellule. Uso di farmaci immunosoppressori nei 28 giorni precedenti il ​​trattamento, ad eccezione di corticosteroidi intranasali o inalatori a dosi fisiologiche o corticosteroidi sistemici ≤10 mg/die di prednisone o equivalente.
• Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento (escluse le procedure per l'accesso vascolare).
• Storia o malattie autoimmuni attive negli ultimi due anni.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o con anamnesi (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia di trapianto d'organo che richiede terapia immunosoppressiva.
• Intervallo QT corretto medio (QTc) ≥470 ms calcolato da tre cicli ECG utilizzando la formula di Bazett.
• Comorbilità non controllate, incluse ma non limitate a: Infezioni persistenti o attive. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica. Ipertensione scarsamente controllata. Angina instabile. Aritmie cardiache. Ulcera peptica attiva o gastrite. Disturbi emorragici attivi. Infezione da epatite C o HIV. Pazienti HBsAg-positivi con HBV DNA >500 UI/mL. Condizioni mentali o sociali che possono limitare l'aderenza ai requisiti dello studio o compromettere la capacità di fornire il consenso informato.
• Storia nota di tubercolosi.
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio o pianificato durante il periodo di studio.
• Storia di un altro tumore maligno primario negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato o del cancro cervicale in situ.
• Gravidanza, allattamento o mancato utilizzo di contraccettivi efficaci (per uomini e donne con potenziale riproduttivo).

I pazienti nel gruppo sperimentale non devono procedere alla chemioradioterapia concomitante se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Presenza di metastasi a distanza.
• Progressione locoregionale che rende irrealizzabile la chemioradioterapia concomitante definitiva a causa dei normali vincoli di dose tissutali (valutati dal radioterapista).
• Punteggio del performance status dell’OMS pari a 2-4.
• Funzione compromessa dell'organo o del midollo osseo, tra cui:

Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <800 ml. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 × 10⁹/L. Piastrine <100 × 10⁹/L. Emoglobina <9,0 g/dl. Clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) <50 ml/min. Bilirubina sierica >1,5 × limite superiore della norma (ULN). AST e ALT >2,5 × ULN.

- Ritiro del paziente dallo studio.

I pazienti non devono procedere all'immunoterapia di consolidamento se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

• Progressione della malattia durante la chemioradioterapia concomitante.
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di tislelizumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi intranasali o inalatori o corticosteroidi sistemici ≤10 mg/die di prednisone o equivalente. È consentito l’uso di corticosteroidi per gestire la tossicità correlata alla chemioradioterapia.
• Tossicità persistenti e irrisolte di grado CTCAE >2 derivanti da precedente chemioradioterapia.
• Polmonite di grado ≥ 2 derivante da precedente chemioradioterapia.
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) precedente di grado ≥ 3 o irAE irrisolto > grado 1.