Inmunoterapia neoadyuvante más quimioterapia seguida de quimiorradioterapia e inmunoterapia consolidada simultáneas para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y fechado: Se debe proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio, con el formulario de consentimiento firmado y fechado por el participante.
• Rango de edad: Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 75 años.
• Diagnóstico: Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado, irresecable (estadio III), con confirmación histológica o citológica del diagnóstico.
• Tratamiento previo: los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida o inmunoterapia previa.
• Requisito de muestra del tumor: Se deben proporcionar muestras de tejido tumoral y deben ser suficientes para el análisis. Las muestras deben estar sin teñir y archivarse.
• Esperanza de vida: los pacientes deben tener una supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
• Estado funcional (PS): el estado funcional (PS) de la OMS del paciente debe ser 0 o 1.
• Prueba de embarazo: mujeres posmenopáusicas o mujeres que han tenido una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la medicación del estudio (sensibilidad a HCG ≥ 25 UI/L o equivalente).
• Lactancia materna: Las mujeres no deben estar amamantando.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar anticonceptivos durante el período de tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación (es decir, 30 días [ciclo de ovulación] + aproximadamente 5 semividas del fármaco del estudio).
• Los hombres que tienen relaciones sexuales con WOCBP deben aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del fármaco en investigación (es decir, 90 días [ciclo de renovación de esperma] + aproximadamente 5 semividas del fármaco del estudio). .
• Los hombres que no producen espermatozoides están exentos de los requisitos anticonceptivos. Los WOCBP que no son sexualmente activos están exentos de la anticoncepción, pero aun así deben someterse a una prueba de embarazo como se describe anteriormente.
• Función de órganos y médula ósea: Se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio:

Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 800 ml Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Aclaramiento de creatinina calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/ min Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior de normal (LSN) AST y ALT ≤ 2,5 × LSN

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:
• Participación simultánea en otro ensayo clínico, excepto estudios observacionales (no intervencionistas).
• Subtipo histológico de cáncer de pulmón mixto de células pequeñas y no pequeñas. Uso de fármacos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores al tratamiento, excepto corticoides intranasales o inhalados en dosis fisiológicas o corticoides sistémicos ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
• Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (excluidos los procedimientos de acceso vascular).
• Historia o enfermedades autoinmunes activas en los últimos dos años.
• Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Historia de inmunodeficiencia primaria.
• Historia de trasplante de órganos que requiera terapia inmunosupresora.
• Intervalo QT corregido (QTc) promedio ≥470 ms calculado a partir de tres ciclos de ECG utilizando la fórmula de Bazett.
• Comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras: Infecciones persistentes o activas. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática. Hipertensión mal controlada. Angina inestable. Arritmias cardiacas. Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis. Trastornos hemorrágicos activos. Hepatitis C o infección por VIH. Pacientes HBsAg positivos con ADN del VHB >500 UI/mL. Condiciones mentales o sociales que pueden limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometer la capacidad de brindar consentimiento informado.
• Historia conocida de tuberculosis.
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio o planificada durante el período del estudio.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 5 años, excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ.
• Embarazo, lactancia o no uso de métodos anticonceptivos eficaces (para hombres y mujeres en edad fértil).

Los pacientes del grupo experimental no deben recibir quimiorradioterapia simultánea si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Presencia de metástasis a distancia.
• Progresión locorregional que hace inviable la quimiorradioterapia concurrente definitiva debido a limitaciones de dosis en el tejido normal (evaluadas por el oncólogo radioterapeuta).
• Puntuación del estado funcional de la OMS de 2 a 4.
• Función deteriorada de órganos o médula ósea, que incluye:

Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <800 ml. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 × 10⁹/L. Plaquetas <100 × 10⁹/L. Hemoglobina <9,0 g/dL. Aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) <50 ml/min. Bilirrubina sérica >1,5 × límite superior normal (LSN). AST y ALT >2,5 × LSN.

- Retiro del paciente del estudio.

Los pacientes no deben proceder a la inmunoterapia de consolidación si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Progresión de la enfermedad durante la quimiorradioterapia concurrente.
• Uso de fármacos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tislelizumab, excepto dosis fisiológicas de corticosteroides intranasales o inhalados o corticosteroides sistémicos ≤10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permite el uso de corticosteroides para controlar la toxicidad relacionada con la quimiorradioterapia.
• Toxicidad persistente y no resuelta de grado CTCAE >2 por quimiorradioterapia previa.
• Neumonitis de grado ≥2 resultante de quimiorradioterapia previa.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (iraE) de grado ≥3 previo o irAE no resuelto > grado 1.