Neoadjuvant immunterapi plus kemoterapi följt av samtidig kemoradioterapi och konsoliderande immunterapi för lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat informerat samtycke: Skriftligt informerat samtycke måste tillhandahållas före alla studieprocedurer, med samtyckesformuläret undertecknat och daterat av deltagaren.
• Åldersintervall: Manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 75 år.
• Diagnos: Patienter måste ha lokalt avancerad, ooperbar (stadium III) icke-småcellig lungcancer (NSCLC), med histologisk eller cytologisk bekräftelse av diagnosen.
• Tidigare behandling: Patienter får inte ha fått tidigare kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, riktad terapi eller immunterapi.
• Krav på tumörprov: Tumörvävnadsprover måste tillhandahållas och de bör vara tillräckliga för analys. Proverna ska vara ofärgade och arkiverade.
• Förväntad livslängd: Patienterna måste ha en förväntad överlevnad på minst 12 veckor.
• Performance Status (PS): Patientens WHO Performance Status (PS) måste vara 0 eller 1.
• Graviditetstest: Postmenopausala kvinnor, eller kvinnor som har haft ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar före studieläkemedlet (HCG-känslighet ≥ 25 IE/L eller motsvarande).
• Amning: Kvinnor får inte amma.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda preventivmedel under studiens behandlingsperiod och i 5 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (dvs. 30 dagar [ägglossningscykel] + cirka 5 halveringstider av studieläkemedlet).
• Män som har sexuella relationer med WOCBP måste gå med på att använda preventivmedel under studiens behandlingsperiod och i 7 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (dvs. 90 dagar [spermieförnyelsecykel] + cirka 5 halveringstider av studieläkemedlet) .
• Hanar utan spermieproduktion är undantagna från kraven på preventivmedel. WOCBP som inte är sexuellt aktiva är undantagna från preventivmedel men måste fortfarande genomgå graviditetstest enligt ovan.
• Organ- och benmärgsfunktion: Följande laboratorieparametrar måste uppfyllas:

Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 800 mL Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocyter ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Beräknat med hjälp av creatinine clearance-G ml/min Serumbilirubin ≤ 1,5 × övre gräns för normal (ULN) ASAT och ALT ≤ 2,5 × ULN

Uteslutningskriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier bör inte inkluderas i studien:
• Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning, förutom observationsstudier (icke-interventionella).
• Histologisk subtyp av blandad småcellig och icke-småcellig lungcancer. Användning av immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före behandling, förutom intranasala eller inhalerade kortikosteroider i fysiologiska doser eller systemiska kortikosteroider ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antikroppar.
• Större operation inom 4 veckor före inskrivning (exklusive procedurer för vaskulär åtkomst).
• Historik eller aktiva autoimmuna sjukdomar under de senaste två åren.
• Aktiv eller en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om organtransplantation som kräver immunsuppressiv terapi.
• Genomsnittligt korrigerat QT-intervall (QTc) ≥470 ms beräknat från tre EKG-cykler med hjälp av Bazett-formeln.
• Okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till: Ihållande eller aktiva infektioner. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt. Dåligt kontrollerad hypertoni. Instabil angina. Hjärtarytmier. Aktiv magsårsjukdom eller gastrit. Aktiva blödningsrubbningar. Hepatit C eller HIV-infektion. HBsAg-positiva patienter med HBV-DNA >500 IE/ml. Psykiska eller sociala förhållanden som kan begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra förmågan att ge informerat samtycke.
• Känd historia av tuberkulos.
• Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar före studiestart eller planerat under studieperioden.
• Historik av annan primär malignitet under de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer.
• Graviditet, amning eller att inte använda effektiva preventivmedel (för män och kvinnor med reproduktionspotential).

Patienter i experimentgruppen bör inte fortsätta med samtidig kemoradioterapi om något av följande kriterier uppfylls:

• Förekomst av fjärrmetastaser.
• Lokoregional progression gör definitiv samtidig kemoradioterapi omöjlig på grund av normala vävnadsdosbegränsningar (bedömd av strålningsonkologen).
• WHO:s prestationsstatus på 2-4.
• Nedsatt organ- eller benmärgsfunktion, inklusive:

Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) <800 ml. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 × 10⁹/L. Blodplättar <100 × 10⁹/L. Hemoglobin <9,0 g/dL. Kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) <50 ml/min. Serumbilirubin >1,5 × övre normalgräns (ULN). AST och ALAT >2,5 × ULN.

- Patient drar sig tillbaka från studien.

Patienter ska inte fortsätta med konsoliderande immunterapi om något av följande kriterier är uppfyllt:

• Sjukdomsprogression under samtidig kemoradioterapi.
• Användning av immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före den första dosen av tislelizumab, förutom fysiologiska doser av intranasala eller inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Användning av kortikosteroider för att hantera kemoradioterapirelaterad toxicitet är tillåten.
• Ihållande olösta CTCAE grad >2 toxiciteter från tidigare kemoradioterapi.
• Pneumonit av grad ≥2 till följd av tidigare kemoradioterapi.
• Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) eller olösta irAE > grad 1.