Neoadjuvantní imunoterapie plus chemoterapie následovaná souběžnou chemoradioterapií a konsolidační imunoterapií u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zahrnutí:

• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas: Písemný informovaný souhlas musí být poskytnut před jakýmikoli postupy studie, přičemž formulář souhlasu musí být podepsán a datován účastníkem.
• Věkové rozmezí: Muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let.
• Diagnóza: Pacienti musí mít lokálně pokročilý, neresekabilní (stadium III) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), s histologickým nebo cytologickým potvrzením diagnózy.
• Předchozí léčba: Pacienti nesmí podstoupit předchozí chemoterapii, radioterapii, chirurgický zákrok, cílenou terapii nebo imunoterapii.
• Požadavek na vzorek nádoru: Musí být poskytnuty vzorky tkáně nádoru, které by měly být dostatečné pro analýzu. Vzorky musí být nebarvené a archivované.
• Očekávaná délka života: Pacienti musí mít očekávané přežití alespoň 12 týdnů.
• Stav výkonnosti (PS): Stav výkonnosti (PS) pacienta podle WHO musí být 0 nebo 1.
• Těhotenské testy: Postmenopauzální ženy nebo ženy, které měly negativní těhotenský test v moči nebo séru během 14 dnů před studijní medikací (HCG citlivost ≥ 25 IU/L nebo ekvivalent).
• Kojení: Ženy nesmí kojit.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (tj. 30 dnů [ovulační cyklus] + přibližně 5 poločasů testovaného léku).
• Muži, kteří mají pohlavní styk s WOCBP, musí souhlasit s používáním antikoncepce během studijního období léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (tj. 90 dní [cyklus obnovy spermatu] + přibližně 5 poločasů testovaného léku) .
• Muži, kteří neprodukují sperma, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP, které nejsou sexuálně aktivní, jsou osvobozeny od antikoncepce, ale přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je uvedeno výše.
• Funkce orgánů a kostní dřeně: Musí být splněny následující laboratorní parametry:

Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 800 ml Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocyty ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Vypočteno pomocí vzorce kreatininu⁹/clearance kreatininu⁹/L min Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) AST a ALT ≤ 2,5 × ULN

Kritéria vyloučení:

• Do studie by neměli být zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií:
• Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení s výjimkou observačních (neintervenčních) studií.
• Histologický podtyp smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic. Použití imunosupresiv během 28 dnů před léčbou, s výjimkou intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nebo systémových kortikosteroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
• Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením (kromě zákroků pro cévní přístup).
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění během posledních dvou let.
• Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Transplantace orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu v anamnéze.
• Průměrný korigovaný QT interval (QTc) ≥470 ms vypočtený ze tří EKG cyklů pomocí Bazettova vzorce.
• Nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na: Přetrvávající nebo aktivní infekce. Symptomatické městnavé srdeční selhání. Špatně kontrolovaná hypertenze. Nestabilní angina pectoris. Srdeční arytmie. Aktivní peptický vřed nebo gastritida. Aktivní krvácivé poruchy. Hepatitida C nebo infekce HIV. HBsAg-pozitivní pacienti s HBV DNA >500 IU/ml. Duševní nebo sociální podmínky, které mohou omezovat dodržování studijních požadavků nebo ohrozit schopnost poskytnout informovaný souhlas.
• Známá anamnéza tuberkulózy.
• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před zahájením studie nebo plánovaný během období studie.
• Anamnéza jiné primární malignity během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku.
• Těhotenství, kojení nebo nepoužívání účinné antikoncepce (pro muže a ženy s reprodukčním potenciálem).

Pacienti v experimentální skupině by neměli pokračovat v souběžné chemoradioterapii, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

• Přítomnost vzdálených metastáz.
• Lokoregionální progrese znemožňuje definitivní souběžnou chemoradioterapii kvůli normálním omezením dávek tkání (posouzeno radiačním onkologem).
• Skóre stavu výkonnosti podle WHO 2–4.
• Porucha funkce orgánů nebo kostní dřeně, včetně:

Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 800 ml. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 × 10⁹/l. Krevní destičky <100 × 10⁹/l. Hemoglobin <9,0 g/dl. Clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) <50 ml/min. Sérový bilirubin >1,5 × horní hranice normy (ULN). AST a ALT > 2,5 × ULN.

- Odstoupení pacienta ze studie.

Pacienti by neměli přistoupit ke konsolidační imunoterapii, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií:

• Progrese onemocnění během souběžné chemoradioterapie.
• Použití imunosupresiv během 28 dnů před první dávkou tislelizumabu, s výjimkou fyziologických dávek intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Použití kortikosteroidů k ​​léčbě toxicity související s chemoradioterapií je povoleno.
• Přetrvávající nevyřešené toxicity stupně CTCAE >2 z předchozí chemoradioterapie.
• Pneumonitida ≥2 stupně vyplývající z předchozí chemoradioterapie.
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 nebo nevyřešená irAE > stupeň 1.