Sécurité et efficacité de la thérapie génique du FHL de type 3 provoquée par des mutations du gène humain UNC13D par transplantation d'une dose unique de cellules CD34+ autologues transduites ex vivo avec le vecteur UNC13D LV exprimant l'ADNC UNC13D (MUNC13-4)
18 mai 2026 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Une étude ouverte non randomisée de phase I/II, monocentrique, à un seul bras, évaluant l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique du FHL 3 causée par des mutations du gène UNC13D humain par transplantation d'une dose unique de cellules CD34+ autologues transduites ex vivo avec l'UNC13D Vecteur LV exprimant l'ADNC UNC13D
Les enquêteurs proposent de remplacer la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) allogéniques partiellement compatibles HLA pour les patients FHL de type 3, par une transplantation autologue de cellules CD34+ immunosélectionnées modifiées par un gène, combinées à des lymphocytes T autologues transduits chaque fois que cela est possible et également de proposer ce traitement alternatif comme sauvetage en cas d'échec d'une précédente HSCT allogénique.
Cette approche devrait éviter les complications immunologiques graves (échec de la greffe, maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)) et les toxicités conditionnées telles que la maladie veino-occlusive (VOD) sévère.
Étant donné que les manifestations cliniques des patients FHL de type 3 sont déclenchées par des infections virales opportunistes (souvent l'EBV) et peuvent être mal contrôlées ou seulement de manière transitoire par les médicaments disponibles, il pourrait être essentiel de fournir au patient, après le conditionnement, des lymphocytes T cytotoxiques autologues immédiatement fonctionnels. maintenir le contrôle de l'infection virale et, espérons-le, son éradication en attendant la reconstitution hématopoïétique.
Cette procédure devrait éviter toute réactivation de l'infection virale et améliorer ainsi la survie globale et la survie sans événement des patients tout en éliminant les infections déclenchantes en cours.
Aperçu de l'étude
Statut
Pas encore de recrutement
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
5
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Marina CAVAZZANA, MD, PHD
- Numéro de téléphone: +33 01 44 49 50 68
- E-mail: m.cavazzana@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Aline DECHANET, Project Manager
- Numéro de téléphone: +33 01 71 19 61 69
- E-mail: aline.dechanet@aphp.fr
Lieux d'étude
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Paris, France, 75015
- Department of Biotherapy, Hopital Necker Enfants malades
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Contact:
- Marina CAVAZZANA, MD, PHD
- Numéro de téléphone: +33 01 44 49 50 68
- E-mail: m.cavazzana@aphp.fr
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critères d'intégration :
- Patient âgé de 3 mois à 17 ans.
- Patient présentant un FHL provoqué par une mutation du gène UNC13D.
La rémission complète est définie par la normalisation des paramètres cliniques et biologiques :
- Résolution de la fièvre
- Résolution de la splénomégalie ou de la splénomégalie réduite et isolée.
- Amélioration de la cytopénie : nombre absolu de neutrophiles > 500/µl ET cout plaquettaire > 100 000/µl (non confirmé par transfusion)
- Normalisation du taux sérique de fibrinogène (Fibrinogène ≥1,5 g/l)
- Résolution de l'hyperferritinémie (taux de ferritine < 2000 µg/l)
- Normalisation de l'activation des lymphocytes T
- Patient éligible à une HSCT allogénique en l'absence de donneur géno-identique HLA (au moment du diagnostic ou 6 mois après échec d'une précédente HSCT (rejet ou perte du greffon))
- Le patient parental et tuteur a signé un consentement éclairé.
- Pour les patientes en âge de procréer : disposées à utiliser une méthode de contraception efficace* pendant l'essai et pendant au moins 12 mois après la perfusion
- Affiliation à la sécurité sociale
Critères d'exclusion :
- Encéphalite active du SNC liée au HLH
- Existence d'un donneur compatible avec un frère ou une sœur
- Refus de revenir pour un suivi pendant les 2 années d'étude et tout au long de la vie pour un examen hors étude.
- Infections par le VIH-1 ou 2 ou HTLV1.
- Patient sous AME (sauf dispense d'affiliation)
- Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum
- Diagnostic d'un trouble psychiatrique important du sujet pouvant sérieusement entraver la capacité à participer à l'étude
- Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues au busulfan, à la fludarabine, au rituximab, au G-CSF, au plérixafor ou à des excipients, ou à des composés similaires
- Incapable de tolérer l’anesthésie générale et/ou l’aphérèse
- Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'inclusion.
- Manifestation incontrôlée du HLH
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: MUNC
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence de la mortalité liée à la transplantation (TRM)
Délai: jusqu'à 6 mois après le traitement
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jusqu'à 6 mois après le traitement
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Fréquence et gravité des EI cliniques et paramètres de laboratoire
Délai: pendant toute la durée de la recherche, jusqu'à 60 mois
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L'événement indésirable sera mesuré à l'aide du CTCAE
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pendant toute la durée de la recherche, jusqu'à 60 mois
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Incidence d'une tumeur maligne cliniquement détectable et/ou d'une dominance clonale anormale évaluée comme étant liée au traitement à l'étude
Délai: À 12 mois après le traitement
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Analyse de moelle osseuse et VISA
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À 12 mois après le traitement
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Détection de réplication - Lentivirus compétent (RCL)
Délai: à 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis annuellement jusqu'à 60 mois
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à 3, 6 et 12 mois après le traitement, puis annuellement jusqu'à 60 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Récupération des neutrophiles et des plaquettes
Délai: pendant toute la durée de la recherche, jusqu'à 60 mois
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ANC > 500/µl, Plaquettes > 20.000/µl sur deux jours consécutifs sans transfusion
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pendant toute la durée de la recherche, jusqu'à 60 mois
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Quantification du nombre de copies du transgène (VCN) sur la substance médicamenteuse au moment de la cryoconservation, sur les PBMC, les cellules T-CD3+ triées et les cellules NK triées
Délai: à 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après le traitement
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à 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 mois après le traitement
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Quantification de l'ARN UNC13D sur PBMC
Délai: à 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 après le traitement
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par Q-PCR
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à 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 et 24 après le traitement
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Quantification du taux de protéine Munc13.4 dans la substance médicamenteuse et sur les cellules mononucléées du sang périphérique et sur les cellules CD3+ et CD56+ triées en fonction de leur nombre
Délai: à 6, 12 et 24 mois après le traitement
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par western blot
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à 6, 12 et 24 mois après le traitement
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Correction de la fonction de dégranulation dans T-CD3
Délai: à 6 mois et 24 mois après le traitement
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à 6 mois et 24 mois après le traitement
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Etude d'analyse du site d'intégration
Délai: à 24 mois après le traitement
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à 24 mois après le traitement
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Besoins de soutien en USIP
Délai: jusqu'à 24 mois après le traitement
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jusqu'à 24 mois après le traitement
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Complications endothéliales
Délai: jusqu'à 24 mois après le traitement
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jusqu'à 24 mois après le traitement
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Maladies infectieuses
Délai: jusqu'à 24 mois après le traitement
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jusqu'à 24 mois après le traitement
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Estimation du coût de l'intervention complète, de la mobilisation à la greffe
Délai: jusqu'à 24 mois après le traitement
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jusqu'à 24 mois après le traitement
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Disease-free survival (DFS). evaluate the Persistent HLH remission
Délai: at M6 and 24 months post treatment.
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Disease-free survival (DFS).
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at M6 and 24 months post treatment.
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Vector Copy Number (VCN) in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC)
Délai: At M6 and 24 months post treatment.
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> 0.2.
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At M6 and 24 months post treatment.
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Determination of the total number of T-cells and distribution of different subpopulations.
Délai: At 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months post treatment
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Naïve and memory CD4+ and CD8+ T cells will be evaluated using CCR7/CD45RA/RO markers, and the quantification of activation marker will be performed by the expression of DR+, by flow cytometry.
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At 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months post treatment
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Estimate of the 24 months total cost.
Délai: up to 24 months post treatment
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up to 24 months post treatment
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Jean-Sébastien DIANA, MD, PhD, Assitance publique - Hôpitaux de Paris
- Directeur d'études: Chantal LAGRESLE, PHD, Inserm Institut Imagine
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
1 mai 2026
Achèvement primaire (Estimé)
1 janvier 2029
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 janvier 2030
Dates d'inscription aux études
Première soumission
4 décembre 2024
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
12 décembre 2024
Première publication (Réel)
16 décembre 2024
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
22 mai 2026
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
18 mai 2026
Dernière vérification
1 mai 2026
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP240201
- 2023-507334-24-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .