Veiligheid en werkzaamheid van gentherapie van FHL type 3 veroorzaakt door mutaties in het menselijke UNC13D-gen door transplantatie van een enkele dosis autologe CD34+-cellen, ex vivo getransduceerd met de UNC13D LV-vector die het UNC13D-CDNA tot expressie brengt (MUNC13-4)
18 mei 2026 bijgewerkt door: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Een fase I/II open label niet-gerandomiseerde studie, monocentrisch, eenarmig, ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van gentherapie van FHL 3 veroorzaakt door mutaties in het menselijke UNC13D-gen door transplantatie van een enkele dosis autologe CD34+-cellen, ex vivo getransduceerd met de UNC13D LV-vector die het UNC13D-CDNA tot expressie brengt
De onderzoekers stellen voor om HLA-gedeeltelijk compatibele allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor FHL type 3-patiënten te vervangen door autologe transplantatie van immuungeselecteerde gen-gemodificeerde CD34+-cellen, telkens wanneer dit mogelijk is, gecombineerd met getransduceerde autologe T-cellen, en ook om voor te stellen deze alternatieve behandeling als redding in geval van falen van een eerdere allogene HSCT.
Deze aanpak moet de ernstige immunologische complicaties (onvermogen tot transplantatie, acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD)) en conditionerende toxiciteiten zoals ernstige veno-occlusieve ziekte (VOD) vermijden.
Omdat de klinische manifestaties van FHL type 3-patiënten worden veroorzaakt door opportunistische virale infecties (vaak EBV) en slecht of slechts tijdelijk onder controle kunnen worden gehouden door de beschikbare medicijnen, zou het van cruciaal belang kunnen zijn om de patiënt na de conditionering te voorzien van onmiddellijk functionele autologe cytotoxische T-cellen. om de controle over de virale infectie te behouden en hopelijk de uitroeiing ervan in afwachting van de hematopoietische reconstitutie.
Deze procedure moet elke reactivering van de virale infectie vermijden en zo de algehele overleving en gebeurtenisvrije overleving van de patiënt verbeteren, terwijl de aanhoudende triggerende infecties worden opgeruimd.
Studie Overzicht
Toestand
Nog niet aan het werven
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
5
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studiecontact
- Naam: Marina CAVAZZANA, MD, PHD
- Telefoonnummer: +33 01 44 49 50 68
- E-mail: m.cavazzana@aphp.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Aline DECHANET, Project Manager
- Telefoonnummer: +33 01 71 19 61 69
- E-mail: aline.dechanet@aphp.fr
Studie Locaties
-
-
-
Paris, Frankrijk, 75015
- Department of Biotherapy, Hopital Necker Enfants malades
-
Contact:
- Marina CAVAZZANA, MD, PHD
- Telefoonnummer: +33 01 44 49 50 68
- E-mail: m.cavazzana@aphp.fr
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënt in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud.
- Patiënt met een FHL veroorzaakt door mutatie van het UNC13D-gen.
Volledige remissie wordt gedefinieerd door de normalisatie van klinische en laboratoriumparameters:
- Oplossing van koorts
- Verdwijning van splenomegalie of verminderde en geïsoleerde splenomegalie.
- Verbetering van cytopenie: absoluut aantal neutrofielen > 500/μl EN bloedplaatjes > 100.000/μl (niet ondersteund door transfusie)
- Normalisatie van serumfibrinogeenspiegel (fibrinogeen ≥1,5 g/l)
- Verhelpen van hyperferritinemie (ferritinegehalte < 2000 µg/l)
- Normalisatie van T-celactivatie
- Patiënt die in aanmerking komt voor een allogene HSCT bij afwezigheid van een geno-identieke HLA-donor (bij diagnose of 6 maanden na falen van een eerdere HSCT (afstoting of verlies van het transplantaat))
- Patiënt van ouder en voogd ondertekende geïnformeerde toestemming.
- Voor patiënten in de vruchtbare leeftijd: bereid een effectieve anticonceptiemethode* te gebruiken tijdens de proef en gedurende ten minste 12 maanden na de infusie
- Aansluiting bij de sociale zekerheid
Uitsluitingscriteria:
- Actieve CZS-encefalitis gerelateerd aan HLH
- Bestaan van een gematchte donor
- Onwil om terug te komen voor follow-up tijdens de twee jaar durende studie en levenslang voor evaluatie buiten de studie.
- HIV-1 of 2 of HTLV1-infecties.
- Patiënt op AME (medische hulp van de overheid) (tenzij vrijstelling van aansluiting)
- Zwangerschap of borstvoeding bij een postpartumvrouw
- Diagnose van een significante psychiatrische stoornis van de proefpersoon die de mogelijkheid om aan het onderzoek deel te nemen ernstig zou kunnen belemmeren
- Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor busulfan, fludarabine, rituximab, G-CSF, plerixafor of hulpstoffen, of soortgelijke verbindingen
- Kan algemene anesthesie en/of aferese niet verdragen
- Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na opname.
- Ongecontroleerde HLH-manifestatie
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: MUNC
|
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van transplantatiegerelateerde sterfte (TRM)
Tijdsspanne: tot 6 maanden na de behandeling
|
tot 6 maanden na de behandeling
|
|
|
Frequentie en ernst van klinische bijwerkingen en laboratoriumparameters
Tijdsspanne: gedurende de gehele periode van het onderzoek, tot maximaal 60 maanden
|
Bijwerkingen worden gemeten met behulp van CTCAE
|
gedurende de gehele periode van het onderzoek, tot maximaal 60 maanden
|
|
Incidentie van klinisch detecteerbare maligniteit en/of abnormale klonale dominantie beoordeeld als gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling
Tijdsspanne: 12 maanden na de behandeling
|
Beenmerganalyse en VISA
|
12 maanden na de behandeling
|
|
Detectie van replicatie - Competent Lentivirus (RCL)
Tijdsspanne: 3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna jaarlijks tot 60 maanden
|
3, 6 en 12 maanden na de behandeling, daarna jaarlijks tot 60 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Herstel van neutrofielen en bloedplaatjes
Tijdsspanne: gedurende de gehele periode van het onderzoek, tot maximaal 60 maanden
|
ANC> 500/μl, Bloedplaatjes> 20.000/μl op twee opeenvolgende dagen zonder transfusie
|
gedurende de gehele periode van het onderzoek, tot maximaal 60 maanden
|
|
Kwantificering van het transgenkopienummer (VCN) op de geneesmiddelsubstantie op het moment van cryopreservatie, op PBMC, gesorteerde T-CD3+ en gesorteerde NK-cellen
Tijdsspanne: op 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden na de behandeling
|
op 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Kwantificering van het UNC13D-RNA op PBMC
Tijdsspanne: op 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 en 24 na de behandeling
|
door Q-PCR
|
op 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 en 24 na de behandeling
|
|
Kwantificering van het Munc13.4-eiwitniveau in de geneesmiddelsubstantie en op mononucleaire cellen uit perifeer bloed en op gesorteerde CD3+- en CD56+-cellen in functie van hun aantal
Tijdsspanne: op 6, 12 en 24 maanden na de behandeling
|
door westernblot
|
op 6, 12 en 24 maanden na de behandeling
|
|
Correctie van degranulatiefunctie in T-CD3
Tijdsspanne: 6 maanden en 24 maanden na de behandeling
|
6 maanden en 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Analyse van integratiesite
Tijdsspanne: 24 maanden na de behandeling
|
24 maanden na de behandeling
|
|
|
Behoefte aan PICU-ondersteuning
Tijdsspanne: tot 24 maanden na de behandeling
|
tot 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Endotheliale complicaties
Tijdsspanne: tot 24 maanden na de behandeling
|
tot 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Infectieziekten
Tijdsspanne: tot 24 maanden na de behandeling
|
tot 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Schatting van de kosten van de volledige procedure, van mobilisatie tot transplantatie
Tijdsspanne: tot 24 maanden na de behandeling
|
tot 24 maanden na de behandeling
|
|
|
Disease-free survival (DFS). evaluate the Persistent HLH remission
Tijdsspanne: at M6 and 24 months post treatment.
|
Disease-free survival (DFS).
|
at M6 and 24 months post treatment.
|
|
Vector Copy Number (VCN) in Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC)
Tijdsspanne: At M6 and 24 months post treatment.
|
> 0.2.
|
At M6 and 24 months post treatment.
|
|
Determination of the total number of T-cells and distribution of different subpopulations.
Tijdsspanne: At 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months post treatment
|
Naïve and memory CD4+ and CD8+ T cells will be evaluated using CCR7/CD45RA/RO markers, and the quantification of activation marker will be performed by the expression of DR+, by flow cytometry.
|
At 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24 months post treatment
|
|
Estimate of the 24 months total cost.
Tijdsspanne: up to 24 months post treatment
|
up to 24 months post treatment
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie directeur: Jean-Sébastien DIANA, MD, PhD, Assitance publique - Hôpitaux de Paris
- Studie directeur: Chantal LAGRESLE, PHD, Inserm Institut Imagine
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
1 mei 2026
Primaire voltooiing (Geschat)
1 januari 2029
Studie voltooiing (Geschat)
1 januari 2030
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
4 december 2024
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
12 december 2024
Eerst geplaatst (Werkelijk)
16 december 2024
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
22 mei 2026
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
18 mei 2026
Laatst geverifieerd
1 mei 2026
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- APHP240201
- 2023-507334-24-00 (Ctis)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .