Augmentation de la dose et expansion du ziftoménib en association avec le quizartinib dans la leucémie myéloïde aiguë

Critères d'intégration :

1. Âge . 18 ans.
2. Statut de performance ECOG < 2.
3. LMA en rechute ou réfractaire ou leucémie aiguë myéloïde à phénotype mixte (MPAL) avec NPM1mt, ou KMT2Ar, ou NUP98r.
4. WBC doit être inférieur à 25 000/ ƒÊL au moment de l'inscription. Les patients peuvent recevoir une cytoréduction avant l'inscription.
5. La fraction d'éjection de base doit être > 40 %.
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale < 2x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation est due à une atteinte leucémique (<2,5 LSN), sauf si elle est due à une hémolyse en cours ou au syndrome de Gilbert et AST et/ou ALT < 3x LSN sauf en cas d'atteinte leucémique , auquel cas la bilirubine directe ou l'AST et/ou l'ALT < 5x LSN seront considérées comme éligibles).
7. Fonction rénale adéquate avec un débit de filtration glomérulaire estimé. 50 ml/min (en utilisant Cockcroft-Gault) sauf en cas de maladie.
8. Capable d'avaler des pilules.
9. Le patient ou son parent/tuteur est disposé et capable de fournir son consentement éclairé.

10. En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début du traitement sera d'au moins 14 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (agents d'immunothérapie), ou un intervalle de 5 demi-vies du traitement antérieur, selon la est plus longue. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine orales (jusqu'à 1 g/m2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide sont autorisées avant le début du traitement à l'étude, si nécessaire, pour un bénéfice clinique et après discussion avec le chercheur principal.

    Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC sont autorisés.

11. Les femmes en âge de procréer doivent accepter des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et au moins 7 mois pour les femmes et 4 mois pour les hommes après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et au moins 4 mois après le dernier traitement.

Critères d'exclusion :

1. Traitement préalable par un inhibiteur de la ménine.
2. L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents antileucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du SNC. (2) utilisation de l'hydroxyurée chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide ou pour le contrôle des numérations au cours du syndrome de différenciation. (3) utilisation de stéroïdes pour le traitement du syndrome de différenciation.
3. Patients présentant une affection gastro-intestinale ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
4. Patients présentant une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
5. Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC) ou infection par le VIH active connue.
6. Sujets féminins enceintes ou qui allaitent.
7. Le patient a une infection active non contrôlée.
8. L'un des symptômes suivants au cours des 6 mois précédant l'entrée à l'étude : infarctus du myocarde, angor incontrôlé/instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe .II de la New York Heart Association), arythmie incontrôlée mettant la vie en danger, y compris arythmies ventriculaires ou torsades de pointes, troubles cérébrovasculaires. accident ou accident ischémique transitoire.
9. Antécédents de bradycardie soutenue inférieure à 50 battements par minute, sauf si le sujet porte un stimulateur cardiaque.
10. Diagnostic ou suspicion de syndrome congénital du QT long (y compris les antécédents familiaux de syndrome congénital du QT long).
11. Hypertension non contrôlée avec une tension artérielle systolique 0,180 mmHg ou tension artérielle diastolique 0,110 mmHg, maintenue malgré une prise en charge médicale optimale.
12. QTc > 450 msec en utilisant la formule Fridericia.
13. Antécédents ou toute condition concomitante, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer . Patients sous mesure de protection légale (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice) et/ou comorbidités psychiatriques incontrôlées, abus continu de substances illicites, incapacité, toute déficience ou refus de se conformer aux traitements, suivis, exigences et procédures de cet essai clinique.
14. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active.
15. Patients présentant une GVHD aiguë active de grade > 2, une GVHD chronique limitée modérée ou sévère ou une GVHD chronique étendue de toute gravité.