Повышение дозы и расширение применения зифтомениба в комбинации с кизартинибом при остром миелолейкозе

Критерии включения:

1. Возраст . 18 лет.
2. Статус работоспособности ECOG < 2.
3. Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ или острый лейкоз миелоидного смешанного фенотипа (MPAL) с NPM1mt, KMT2Ar или NUP98r.
4. WBC должен быть ниже 25 000/ƒÊL на момент регистрации. Пациенты могут получить циторедукцию до включения в исследование.
5. Базовая фракция выброса должна быть > 40%.
6. Адекватная функция печени (общий билирубин < 2х верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев, когда повышение обусловлено поражением лейкемии (<2,5 ВГН), если только это не связано с продолжающимся гемолизом или синдромом Жильбера и АСТ и/или АЛТ < 3х ВГН, если не предполагается, что это связано с лейкозом) , и в этом случае уровень прямого билирубина или АСТ и/или АЛТ < 5 раз выше верхней границы нормы будет считаться приемлемым).
7. Адекватная функция почек с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации. 50 мл/мин (по Кокрофту-Голту), если это не связано с заболеванием.
8. Умеет глотать таблетки.
9. Пациент или родитель/опекун желает и может дать информированное согласие.

10. При отсутствии быстро пролиферативного заболевания интервал от предшествующего лечения до момента начала будет составлять не менее 14 дней для цитотоксических или нецитотоксических (иммунотерапевтических агентов) или интервал в 5 периодов полураспада предшествующей терапии, в зависимости от того, что длиннее. Пероральный прием гидроксимочевины и/или цитарабина (до 1 г/м2) пациентам с быстро пролиферативным заболеванием разрешен до начала исследуемой терапии, при необходимости, для клинической пользы и после обсуждения с ИП.

    Разрешается одновременная терапия для профилактики центральной нервной системы (ЦНС) или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС.

11. Женщины детородного возраста должны согласиться на адекватные методы контрацепции во время исследования и в течение не менее 7 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласны использовать адекватный метод контрацепции во время исследования и по крайней мере через 4 месяца после последнего лечения.

Критерии исключения:

1. Предварительное лечение ингибитором менина.
2. Использование других химиотерапевтических или противолейкемических средств во время исследования не допускается, за следующими исключениями: (1) интратекальная химиотерапия для профилактического применения или для контролируемого лейкоза ЦНС. (2) использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием или для контроля количества во время синдрома дифференцировки. (3) использование стероидов для лечения синдрома дифференциации.
3. Пациенты с любыми тяжелыми желудочно-кишечными или метаболическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию пероральных исследуемых препаратов.
4. Пациенты с сопутствующим активным злокачественным новообразованием, находящиеся на лечении.
5. Известный активный гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV) или ВИЧ-инфекция.
6. Субъекты женского пола, беременные или кормящие грудью.
7. У пациента активная неконтролируемая инфекция.
8. Любое из следующих состояний в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, неконтролируемая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), опасная для жизни неконтролируемая аритмия, включая желудочковые аритмии или трепетание-мерцание, цереброваскулярная несчастный случай или транзиторная ишемическая атака.
9. В анамнезе устойчивая брадикардия менее 50 ударов в минуту, если у субъекта нет кардиостимулятора.
10. Диагностика или подозрение на врожденный синдром удлиненного интервала QT (включая семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT).
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия при систолическом артериальном давлении 0,180. мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление 0,110 мм рт.ст., сохраняющееся, несмотря на оптимальное медицинское лечение.
12. QTc >450 мс по формуле Фридериции.
13. История или любое сопутствующее состояние, терапия или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего исследования или участие не отвечает интересам пациента. . Пациенты, находящиеся под мерами правовой защиты (опека, попечительство или гарантия справедливости) и/или имеющие неконтролируемые сопутствующие психиатрические заболевания, продолжающееся злоупотребление запрещенными веществами, неспособность, любые нарушения или нежелание соблюдать лечение, последующее наблюдение, требования и процедуры настоящего клинического исследования.
14. Клинически активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС).
15. Пациенты с активной острой РТПХ > 2 степени, умеренной или тяжелой ограниченной хронической РТПХ или обширной хронической РТПХ любой степени тяжести.