Aumento de dosis y expansión de ziftomenib en combinación con quizartinib en la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

1. Edad . 18 años.
2. Estado funcional ECOG < 2.
3. AML en recaída o refractaria o leucemia aguda mieloide de fenotipo mixto (MPAL) con NPM1mt, KMT2Ar o NUP98r.
4. WBC debe estar por debajo de 25,000/ƒÊL al momento de la inscripción. Los pacientes pueden recibir citorreducción antes de la inscripción.
5. La fracción de eyección inicial debe ser> 40%.
6. Función hepática adecuada (bilirrubina total <2 veces el límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a una afectación leucémica (<2,5 LSN), a menos que se deba a una hemólisis en curso o al síndrome de Gilbert y AST y/o ALT <3x LSN a menos que se considere debido a una afectación leucémica , en cuyo caso se considerará elegible la bilirrubina directa o AST y/o ALT < 5x LSN).
7. Función renal adecuada con un filtrado glomerular estimado. 50 ml/min (usando Cockcroft-Gault) a menos que esté relacionado con una enfermedad.
8. Capaz de tragar pastillas.
9. El paciente o padre/tutor está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado.

10. En ausencia de una enfermedad de rápida proliferación, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio será de al menos 14 días para (agentes de inmunoterapia) citotóxicos o no citotóxicos, o un intervalo de 5 semividas de la terapia anterior, lo que sea es más largo. Se permite hidroxiurea oral y/o citarabina (hasta 1 g/m2) para pacientes con enfermedad de rápida proliferación antes del inicio de la terapia del estudio, según sea necesario, para beneficio clínico y después de discutirlo con el IP.

    Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC.

11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después del último tratamiento. Los hombres deben ser quirúrgica o biológicamente estériles o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y al menos 4 meses después del último tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de menina.
2. No se permite el uso de otros agentes quimioterapéuticos o agentes antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones (1) quimioterapia intratecal para uso profiláctico o para leucemia controlada del SNC. (2) uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad de rápida proliferación o para el control de recuentos durante el síndrome de diferenciación. (3) uso de esteroides para el tratamiento del síndrome de diferenciación.
3. Pacientes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio.
4. Pacientes con una neoplasia maligna activa concurrente en tratamiento.
5. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) o VIH.
6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
7. El paciente tiene una infección activa no controlada.
8. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, angina no controlada/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clasificación de la New York Heart Association Clase .II), arritmia no controlada potencialmente mortal, incluidas arritmias ventriculares o torsades de pointes, cerebrovascular accidente o ataque isquémico transitorio.
9. Historial de bradicardia sostenida de menos de 50 latidos por minuto a menos que el sujeto tenga un marcapasos.
10. Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo congénito (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito).
11. Hipertensión no controlada con presión arterial sistólica .180 mmHg o presión arterial diastólica .110 mmHg, sostenido a pesar de un manejo médico óptimo.
12. QTc >450 mseg utilizando la fórmula de Fridericia.
13. Antecedentes o cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio concurrente que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el paciente participar. . Pacientes bajo medida de protección legal (tutela, tutela o salvaguardia de la justicia) y/o comorbilidades psiquiátricas no controladas, abuso continuo de sustancias ilícitas, incapacidad, cualquier impedimento o falta de voluntad para cumplir con los tratamientos, seguimiento, requisitos y procedimientos de este ensayo clínico.
14. Leucemia clínicamente activa del sistema nervioso central (SNC).
15. Pacientes con EICH aguda activa de Grado> 2, EICH crónica limitada moderada o grave o EICH crónica extensa de cualquier gravedad.