Doseskalering och expansion av Ziftomenib i kombination med Quizartinib vid akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

1. Ålder. 18 år.
2. ECOG-prestandastatus < 2.
3. Återfall eller refraktär AML eller myeloid blandad fenotyp akut leukemi (MPAL) med NPM1mt, eller KMT2Ar eller NUP98r.
4. WBC måste vara under 25 000/ ƒÊL vid tidpunkten för registreringen. Patienter kan få cytoreduktion före inskrivning.
5. Baslinjens ejektionsfraktion måste vara > 40 %.
6. Tillräcklig leverfunktion (total bilirubin < 2x övre normalgräns (ULN) om inte ökningen beror på leukemipåverkan (<2,5 ULN), såvida inte på grund av pågående hemolys eller Gilberts syndrom och ASAT och/eller ALAT < 3x ULN såvida det inte övervägs på grund av leukemipåverkan , i vilket fall kommer direkt bilirubin eller ASAT och/eller ALAT < 5x ULN anses vara berättigade).
7. Tillräcklig njurfunktion med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet. 50 ml/min (med Cockcroft-Gault) om det inte är relaterat till sjukdom.
8. Kan svälja piller.
9. Patient eller förälder/vårdnadshavare är villig och kan ge informerat samtycke.

10. I frånvaro av snabb proliferativ sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering att vara minst 14 dagar för cytotoxiska eller icke-cytotoxiska (immunterapimedel), eller ett intervall på 5 halveringstider av föregående behandling, beroende på vilket som än är längre. Oral hydroxiurea och/eller cytarabin (upp till 1 g/m2) för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten före start av studieterapi, vid behov, för klinisk nytta och efter diskussion med PI.

    Samtidig behandling för profylax av centrala nervsystemet (CNS) eller fortsatt behandling för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten.

11. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på adekvata preventivmetoder under studien och minst 7 månader för kvinnor och 4 månader för män efter den senaste behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien och minst 4 månader efter den senaste behandlingen.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare behandling med en meninhämmare.
2. Användning av andra kemoterapeutiska medel eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag (1) intratekal kemoterapi för profylaktisk användning eller för kontrollerad CNS-leukemi. (2) användning av hydroxiurea för patienter med snabb proliferativ sjukdom eller för kontroll av antalet under differentieringssyndrom. (3) användning av steroider för behandling av differentieringssyndrom.
3. Patienter med något allvarligt gastrointestinalt eller metabolt tillstånd som kan störa absorptionen av orala studieläkemedel.
4. Patienter med en samtidig aktiv malignitet under behandling.
5. Känd aktiv hepatit B (HBV) eller Hepatit C (HCV) eller HIV-infektion.
6. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar.
7. Patienten har en aktiv okontrollerad infektion.
8. Något av följande inom 6 månader före studiestart: hjärtinfarkt, okontrollerad/instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class .II), livshotande, okontrollerad arytmi inklusive ventrikulära arytmier eller torsades de pointes, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
9. Historik med ihållande bradykardi på mindre än 50 slag per minut om inte patienten har en pacemaker.
10. Diagnos av eller misstanke om medfödd långa QT-syndrom (inklusive familjehistoria med medfödda långt QT-syndrom).
11. Okontrollerad hypertoni med ett systoliskt blodtryck .180 mmHg eller diastoliskt blodtryck .110 mmHg, ihållande trots optimal medicinsk behandling.
12. QTc >450 msek med Fridericia-formeln.
13. Historik av eller något samtidigt tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som enligt utredarens åsikt kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta . Patienter under rättsliga skyddsåtgärder (förmyndarskap, förvaltarskap eller rättsskydd) och/eller okontrollerade psykiatriska samsjukligheter, pågående missbruk av olaglig substans, oförmåga, någon försämring eller ovilja att följa behandlingarna, uppföljningen, kraven och procedurerna i denna kliniska prövning.
14. Kliniskt aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
15. Patienter med grad > 2 aktiv akut GVHD, måttlig eller svår begränsad kronisk GVHD eller omfattande kronisk GVHD oavsett svårighetsgrad.