Dosiseskalering og -udvidelse af Ziftomenib i kombination med Quizartinib ved akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Alder . 18 år.
2. ECOG-ydelsesstatus på < 2.
3. Recidiverende eller refraktær AML eller myeloid blandet fænotype akut leukæmi (MPAL) med NPM1mt eller KMT2Ar eller NUP98r.
4. WBC skal være under 25.000/ƒÊL på tidspunktet for tilmelding. Patienter kan modtage cytoreduktion før indskrivning.
5. Baseline ejektionsfraktion skal være > 40 %.
6. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin < 2x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes leukæmipåvirkning (<2,5 ULN), medmindre det skyldes igangværende hæmolyse eller Gilberts syndrom og ASAT og/eller ALAT < 3x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning , i hvilket tilfælde direkte bilirubin eller ASAT og/eller ALAT < 5x ULN vil betragtes som berettiget).
7. Tilstrækkelig nyrefunktion med en estimeret glomerulær filtrationshastighed. 50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault), medmindre det er relateret til sygdom.
8. Kan sluge piller.
9. Patient eller forælder/værge er villig og i stand til at give informeret samtykke.

10. I fravær af hurtig proliferativ sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til påbegyndelsestidspunktet være mindst 14 dage for cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk (immunterapimiddel(er) eller et interval på 5 halveringstider af den tidligere behandling, alt efter hvad der end er er længere. Oral hydroxyurinstof og/eller cytarabin (op til 1 g/m2) til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studiebehandlingen, efter behov, af klinisk fordel og efter drøftelse med PI.

    Samtidig behandling til forebyggelse af centralnervesystemet (CNS) eller fortsættelse af behandlingen for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt.

11. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere passende præventionsmetoder under undersøgelsen og mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller indvillige i at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og mindst 4 måneder efter den sidste behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en meninhæmmer.
2. Brug af andre kemoterapeutiske midler eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelse med følgende undtagelser (1) intratekal kemoterapi til profylaktisk brug eller til kontrolleret CNS leukæmi. (2) brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom eller til kontrol af tællinger under differentieringssyndrom. (3) brug af steroider til behandling af differentieringssyndrom.
3. Patienter med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolisk tilstand, som kan forstyrre absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin.
4. Patienter med en samtidig aktiv malignitet under behandling.
5. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) eller HIV-infektion.
6. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
7. Patienten har en aktiv ukontrolleret infektion.
8. Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for studiestart: myokardieinfarkt, ukontrolleret/ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class .II), livstruende, ukontrolleret arytmi inklusive ventrikulære arytmier eller torsades de pointes, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
9. Anamnese med vedvarende bradykardi på mindre end 50 slag i minuttet, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker.
10. Diagnose af eller mistanke om medfødt langt QT-syndrom (herunder familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom).
11. Ukontrolleret hypertension med et systolisk blodtryk .180 mmHg eller diastolisk blodtryk .110 mmHg, vedvarende trods optimal medicinsk behandling.
12. QTc >450 msek under anvendelse af Fridericia-formlen.
13. Anamnese med eller enhver samtidig tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter investigators mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse i at deltage . Patienter under retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, administratorskab eller retfærdighedsbeskyttelse) og/eller ukontrollerede psykiatriske følgesygdomme, igangværende ulovligt stofmisbrug, manglende evne, enhver svækkelse eller manglende vilje til at overholde behandlingerne, opfølgningen, kravene og procedurerne i dette kliniske forsøg.
14. Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
15. Patienter med grad > 2 aktiv akut GVHD, moderat eller svær begrænset kronisk GVHD eller omfattende kronisk GVHD af enhver sværhedsgrad.