Escalonamento de dose e expansão de ziftomenibe em combinação com quizartinibe na leucemia mieloide aguda

Critérios de inclusão:

1. Idade . 18 anos.
2. Status de desempenho ECOG < 2.
3. LMA recidivante ou refratária ou leucemia mieloide aguda de fenótipo misto (MPAL) com NPM1mt, ou KMT2Ar, ou NUP98r.
4. O WBC deve estar abaixo de 25.000/ƒÊL no momento da inscrição. Os pacientes podem receber citorredução antes da inscrição.
5. A fração de ejeção basal deve ser > 40%.
6. Função hepática adequada (bilirrubina total < 2x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido ao envolvimento leucêmico (<2,5 LSN), a menos que seja devido a hemólise contínua ou síndrome de Gilbert e AST e/ou ALT < 3x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico , caso em que bilirrubina direta ou AST e/ou ALT < 5x LSN serão considerados elegíveis).
7. Função renal adequada com taxa de filtração glomerular estimada. 50 mL/min (usando Cockcroft-Gault), a menos que esteja relacionado a doença.
8. Capaz de engolir comprimidos.
9. O paciente ou pai/responsável está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado.

10. Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo entre o tratamento anterior e o momento do início será de pelo menos 14 dias para agente(s) de imunoterapia citotóxico ou não citotóxico, ou um intervalo de 5 meias-vidas da terapia anterior, o que for é mais longo. Hidroxiureia oral e/ou citarabina (até 1 g/m2) para pacientes com doença rapidamente proliferativa são permitidas antes do início da terapia do estudo, conforme necessário, para benefício clínico e após discussão com o PI.

    É permitida terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou continuação da terapia para doença controlada do SNC.

11. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar com métodos contraceptivos adequados durante o estudo e pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e pelo menos 4 meses após o último tratamento.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de menin.
2. O uso de outros agentes quimioterápicos ou agentes antileucêmicos não é permitido durante o estudo com as seguintes exceções (1) quimioterapia intratecal para uso profilático ou para leucemia controlada do SNC. (2) uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa ou para controle de contagens durante a síndrome de diferenciação. (3) uso de esteróides para tratamento da síndrome de diferenciação.
3. Pacientes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo.
4. Pacientes com malignidade ativa concomitante em tratamento.
5. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ativa conhecida ou infecção por HIV.
6. Mulheres grávidas ou amamentando.
7. O paciente tem uma infecção ativa não controlada.
8. Qualquer um dos seguintes nos 6 meses anteriores à entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada/instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação .II da New York Heart Association), arritmia não controlada com risco de vida, incluindo arritmias ventriculares ou torsades de pointes, cerebrovascular acidente ou ataque isquêmico transitório.
9. História de bradicardia sustentada inferior a 50 batimentos por minuto, a menos que o sujeito tenha marca-passo.
10. Diagnóstico ou suspeita de síndrome congênita do QT longo (incluindo história familiar de síndrome congênita do QT longo).
11. Hipertensão não controlada com pressão arterial sistólica 0,180 mmHg ou pressão arterial diastólica 0,110 mmHg, mantido apesar do tratamento médico ideal.
12. QTc >450 mseg usando a Fórmula Fridericia.
13. História ou qualquer condição concomitante, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do paciente participar . Pacientes sob medida de proteção legal (tutela, tutela ou salvaguarda da justiça) e/ou comorbidades psiquiátricas não controladas, abuso contínuo de substâncias ilícitas, incapacidade, qualquer prejuízo ou falta de vontade de cumprir os tratamentos, acompanhamento, requisitos e procedimentos deste ensaio clínico.
14. Leucemia clinicamente ativa do sistema nervoso central (SNC).
15. Pacientes com DECH aguda ativa de grau> 2, DECH crônica moderada ou grave limitada ou DECH crônica extensa de qualquer gravidade.