Une étude sur l'évofosfamide en association avec le zalifrelimab et le balstilimab

Critères d'intégration :

1. Cancer de la prostate, cancer du pancréas ou SCCHN HPV négatif localement avancé ou métastatique résistant à la castration confirmé histologiquement pour lequel aucune autre ligne de traitement standard avec un bénéfice clinique démontré n'est disponible ou appropriée comme traitement.
2. Approprié pour participer à un essai clinique avec une espérance de vie minimale estimée à au moins 3 mois.
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

4. Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration peuvent avoir une maladie mesurable ou évaluable selon les critères du PCWG3. Les patients présentant une maladie évaluable doivent présenter des preuves documentées de la MP telle que définie par l'un des éléments suivants :

   • Progression du PSA : minimum de 2 valeurs croissantes (3 mesures) obtenues à un minimum de 7 jours d'intervalle avec le dernier résultat étant d'au moins ≥4,0 ng/mL.
   • Maladie non osseuse nouvelle ou en augmentation selon les critères RECIST 1.1.
   • Scan osseux positif avec 2 nouvelles lésions ou plus (PCWG3).

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que définie par les résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours suivant le cycle 1, jour 1 :

   • Nombre de globules blancs ≥2 500 cellules/mm3.
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500 cellules/mm3.
   • Nombre absolu de lymphocytes > 500 cellules/mm3.
   • Hémoglobine ≥9 g/dL.
   • Plaquettes ≥75 000 cellules/mm3.

6. Fonction hépatique adéquate telle que définie par les résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours suivant le cycle 1, jour 1 :

   • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle ; pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, ≤ 3 × LSN institutionnelle.
   • Aspartate aminotransférase (SGOT) et alanine aminotransférase (SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤5 × LSN est autorisé.
7. Au moins 3 semaines après une chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique antérieure et au moins 5 demi-vies ou 6 semaines, selon la période la plus courte, après un traitement ciblé ou biologique, à l'exception des anticorps bloquant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 pour lequel seul un intervalle de 2 semaines est requis. Les patients atteints d'un cancer de la prostate, à moins qu'ils n'aient subi une orchidectomie préalable, peuvent continuer à recevoir un traitement de privation androgénique, un traitement antiandrogène ou un traitement interférant avec la stimulation androgène.
8. Tous les patients doivent être disposés à subir une biopsie pour fournir un nouvel échantillon de tumeur dans les 14 jours suivant le cycle 1, jour 1. Les patients qui ne peuvent pas subir une biopsie lors du dépistage doivent soumettre des tissus tumoraux archivés récupérés au cours des 6 derniers mois civils. Les patients doivent également consentir à subir une biopsie entre le jour 15 du cycle 2 et le jour 8 du cycle 3 chez les sujets pour lesquels elle est cliniquement sûre et réalisable. Une biopsie n'est pas requise pour les participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique avec une maladie osseuse uniquement ou des lésions des tissus mous inaccessibles.
9. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min (par la formule Cockcroft Gault) dans les 7 jours suivant le cycle 1, jour 1

Critères d'exclusion :

1. Des antécédents de maladies ou de troubles auto-immuns actuellement actifs/non contrôlés, y compris une maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse), la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique (sclérodermie), le lupus érythémateux disséminé ou une vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener).
2. Patients ayant des antécédents d'EI de grade 3 ou 4 liés à une thérapie combinée anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L-1.
3. Antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale, de carcinose abdominale ou d'autres facteurs de risque connus de perforation intestinale.
4. Patients sous stéroïdes systémiques à long terme (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour initiés > 2 semaines avant l'inscription à l'étude). Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
5. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du traitement à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI, par exemple une condition associée à des diarrhées fréquentes ou à des affections cutanées chroniques, une intervention chirurgicale récente (dans les 30 jours). ou une biopsie du côlon dont le patient ne s'est pas rétabli, des déficiences partielles des organes endocriniens ou une toxicomanie.
6. Utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT avec risque de provoquer des torsades de pointes (TdP).
7. Antécédents de facteurs de risque de TdP, y compris les antécédents familiaux de syndrome du QT long.
8. Intervalle QT (QTc) corrigé de ≥470 msec calculé selon la formule de Fridericia (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Pression artérielle systolique (TA) soutenue > 140 mmHg ou < 90 mmHg et TA diastolique soutenue > 100 mmHg ou < 60 mmHg.
10. Patients atteints d'une maladie du système nerveux central liée au cancer nouvellement diagnostiquée, non contrôlée et/ou non traitée. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées qui sont radiographiquement ou cliniquement stables pendant au moins 2 semaines après le traitement et qui ne présentent aucun signe de cavitation ou d'hémorragie dans la ou les lésions cérébrales sont éligibles s'ils sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes (ils doivent avoir arrêté les stéroïdes à au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude).
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde dans les 6 mois, une cardiopathie ischémique symptomatique instable, des arythmies cardiaques importantes, une infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
12. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
13. Preuve actuelle d'une infection active et incontrôlée, d'une insuffisance cardiaque chronique de classe III-IV de la New York Heart Association, d'une cirrhose documentée de classe B et C de l'enfant, d'une pancréatite symptomatique active ou d'une maladie médicale incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre l'évaluation de l'étude. efficacité du traitement.
14. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (exception : patients dont le VIH est bien contrôlé [par exemple, CD4 ≥ 350 cellules/uL et charge virale indétectable] qui ont suivi un traitement efficace (médicament, posologie et calendrier associé à la réduction et au contrôle de la charge virale). ) un traitement antirétroviral (TAR) pendant ≥ 4 semaines sont éligibles). Les patients ayant des antécédents d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois ne sont pas éligibles. Remarque : Les interactions médicamenteuses avec le TAR se produisent via de nombreux mécanismes, les interactions médiées par le cytochrome P450 CYP3A4 étant les plus courantes. Les patients qui utilisent simultanément des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (par exemple, le ritonavir, le cobicistat) ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 doivent passer à un autre schéma thérapeutique efficace ≥ 4 semaines avant le recrutement de l'étude ou doivent être exclus de l'étude si leur schéma thérapeutique ne peut pas être modifié.
15. Infection active ou chronique par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC doivent avoir suivi un traitement antiviral curatif et doivent avoir une charge virale inférieure à la limite de quantification. Un patient qui est positif pour l'Ac VHC mais négatif pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle est éligible.
16. Hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude ou à l'un de leurs excipients ou analogues ou médicaments de composition chimique ou biologique similaire.
17. Vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
18. Traitement concomitant avec de l'interleukine-2, de l'interféron ou d'autres agents d'immunothérapie non étudiés ou des agents immunosuppresseurs.
19. Utilisation concomitante d'inhibiteurs forts ou modérés ou d'inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant le recrutement à l'étude et pendant toute la durée du traitement à l'étude.
20. Utilisation concomitante d'une chimiothérapie anticancéreuse, d'une radiothérapie, d'une hormonothérapie ou d'une thérapie ciblée. Les patients atteints d'un cancer de la prostate peuvent poursuivre leur traitement avec des thérapies antiandrogènes et ciblées sur les os (par exemple, l'acide zolédronique et le dénosumab). La radiothérapie palliative des lésions non ciblées est autorisée.