En undersøgelse af Evofosfamid i kombination med Zalifrelimab og Balstilimab

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk kastrationsresistent prostatacancer, bugspytkirtelcancer eller HPV-negativ SCCHN, for hvilken ingen andre standardbehandlingslinjer med påvist klinisk fordel er tilgængelige eller passende som behandling.
2. Passer til at indgå i et klinisk forsøg med en forventet forventet levetid på mindst 3 måneder.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.

4. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. Patienter med kastrationsresistent prostatacancer kan have målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til PCWG3-kriterier. Patienter med evaluerbar sygdom skal have dokumenteret tegn på PD som defineret ved et af følgende:

   • PSA-progression: minimum 2 stigende værdier (3 målinger) opnået med minimum 7 dages mellemrum, hvor det sidste resultat er mindst ≥4,0 ng/ml.
   • Ny eller stigende ikke-knoglesygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
   • Positiv knoglescanning med 2 eller flere nye læsioner (PCWG3).

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret af følgende laboratorietestresultater opnået inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1:

   • Antal hvide blodlegemer ≥2500 celler/mm3.
   • Absolut neutrofiltal ≥1500 celler/mm3.
   • Absolut lymfocyttal >500 celler/mm3.
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL.
   • Blodplader ≥75.000 celler/mm3.

6. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende laboratorietestresultater opnået inden for 7 dage efter cyklus 1 dag 1:

   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel ULN; for patienter med kendt Gilberts syndrom, ≤3 × institutionel ULN.
   • Aspartataminotransferase (SGOT) og alaninaminotransferase (SGPT) ≤3 × institutionel ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤5 × ULN tilladt.
7. Mindst 3 uger fra tidligere cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling og mindst 5 halveringstider eller 6 uger, alt efter hvad der er kortere, fra målrettet eller biologisk behandling med undtagelse af CTLA-4-, PD-1- eller PD-L1-blokerende antistoffer for som kun kræves 2 ugers interval. Patienter med prostatacancer, medmindre de har gennemgået tidligere orkiektomi, kan fortsætte med at modtage androgen-deprivationsterapi, anti-androgen-terapi eller terapi, der interfererer med androgen stimulering.
8. Alle patienter skal være villige til at gennemgå en biopsi for at give en ny tumorprøve inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1. Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå en biopsi ved screening, skal indsende arkivtumorvæv hentet inden for de sidste 6 kalendermåneder. Patienter skal også give samtykke til at gennemgå en biopsi mellem dag 15 i cyklus 2 og dag 8 i cyklus 3 i de forsøgspersoner, som det er klinisk sikkert og opnåeligt. En biopsi er ikke påkrævet for deltagere med metastatisk prostatacancer med knoglesygdom eller utilgængelige bløddelslæsioner.
9. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved Cockcroft Gault-formlen) inden for 7 dage efter cyklus 1 Dag 1

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med aktuelt aktive/ukontrollerede autoimmune sygdomme eller lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa), reumatoid arthritis, systemisk sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose).
2. Patienter med tidligere bivirkninger af grad 3 eller grad 4 fra anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 og anti-PD-1/PD-L-1 kombinationsbehandling.
3. Anamnese med akut divertikulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal obstruktion, abdominal carcinomatose eller andre kendte risikofaktorer for tarmperforation.
4. Patienter i langtidsbehandling med systemiske steroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent påbegyndt > 2 uger før studieindskrivning). Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
5. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingen farlig eller sløre fortolkningen af ​​AE'er, f.eks. en tilstand forbundet med hyppig diarré eller kroniske hudlidelser, nylig operation (inden for 30 dage) eller tyktarmsbiopsi, som patienten ikke er kommet sig fra, delvise endokrine organmangler eller stofmisbrug.
6. Samtidig brug af QT-forlængende lægemidler med risiko for at forårsage Torsades de Pointes (TdP).
7. Anamnese med risikofaktorer for TdP, herunder familiehistorie med lang QT-syndrom.
8. Korrigeret QT (QTc) interval på ≥470 msek beregnet i henhold til Fridericias formel (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Vedvarende systolisk blodtryk (BP) >140 mmHg eller <90 mmHg og vedvarende diastolisk blodtryk >100 mmHg eller <60 mmHg.
10. Patienter med nydiagnosticeret, ukontrolleret og/eller ubehandlet cancerrelateret sygdom i centralnervesystemet. Patienter med behandlede hjernemetastaser, der er radiografisk eller klinisk stabile i mindst 2 uger efter behandling og ikke har tegn på kavitation eller blødning i hjernelæsioner, er berettigede, hvis de er asymptomatiske og ikke kræver kortikosteroider (skal have seponeret steroider kl. mindst 1 uge før studieoptagelse).
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt inden for 6 måneder, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom, signifikante hjertearytmier, aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
12. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før studietilmelding.
13. Aktuelt bevis på aktiv og ukontrolleret infektion, New York Heart Association klasse III-IV kronisk hjertesvigt, dokumenteret Child's klasse B og C cirrhose, aktiv symptomatisk pancreatitis eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kunne kompromittere vurderingen af ​​undersøgelsen behandlingseffektivitet.
14. Aktiv human immundefekt virusinfektion (undtagelse: patienter med velkontrolleret HIV [f.eks. CD4 ≥ 350 celler/uL og upåviselig viral belastning], som har været på en effektiv (lægemiddel, dosering og tidsplan forbundet med reduktion og kontrol af virusmængden) ) antiretroviral behandling (ART) i ≥ 4 uger er kvalificeret). Patienter med en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder er ikke kvalificerede. Bemærk: Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner med ART forekommer via mange mekanismer, hvor cytochrom P450 CYP3A4-medierede interaktioner er de mest almindelige. Patienter, der samtidig bruger stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. ritonavir, cobicistat) eller stærke eller moderate CYP3A4-inducere, skal skiftes til et alternativt effektivt ART-regime ≥ 4 uger før studieindskrivning eller bør udelukkes fra studiet, hvis deres regime ikke kan behandles ændret.
15. Aktiv eller kronisk hepatitis B- eller C-virusinfektion. Patienter med HCV-infektion i anamnesen skal have gennemført kurativ antiviral behandling og skal have en viral belastning under kvantificeringsgrænsen. En patient, der er HCV Ab-positiv, men HCV RNA-negativ på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning, er berettiget.
16. Kendt overfølsomhed over for alle komponenter i undersøgelsesbehandlingen eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer eller analoger eller lægemidler med lignende kemisk eller biologisk sammensætning.
17. Levende vaccine inden for 4 uger før studieindskrivning.
18. Samtidig behandling med interleukin-2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapimidler eller immunsuppressive midler.
19. Samtidig brug af stærke eller moderate hæmmere eller stærke eller moderate induktorer af CYP3A4 inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før studieindskrivning og under forsøgsbehandlingens varighed.
20. Samtidig brug af kemoterapi mod kræft, strålebehandling, hormonbehandling eller målrettet terapi. Patienter med prostatacancer kan fortsætte behandlingen med antiandrogen- og knoglemålrettede behandlinger (f.eks. zoledronsyre og denosumab). Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner er tilladt.