En studie av Evofosfamid i kombination med Zalifrelimab och Balstilimab

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, pankreascancer eller HPV-negativ SCCHN för vilka inga andra standardterapilinjer med påvisad klinisk nytta är tillgängliga eller lämpliga som behandling.
2. Lämpligt för att gå in i en klinisk prövning med en beräknad livslängd på minst 3 månader.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2.

4. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST 1.1. Patienter med kastrationsresistent prostatacancer kan ha mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt PCWG3-kriterier. Patienter med evaluerbar sjukdom måste ha dokumenterade bevis på PD enligt något av följande:

   • PSA-progression: minst 2 stigande värden (3 mätningar) erhålls med minst 7 dagars mellanrum och det sista resultatet är minst ≥4,0 ng/ml.
   • Ny eller ökande icke-bensjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
   • Positiv benskanning med 2 eller fler nya lesioner (PCWG3).

5. Adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen av följande laboratorietestresultat erhållna inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1:

   • Antal vita blodkroppar ≥2500 celler/mm3.
   • Absolut neutrofilantal ≥1500 celler/mm3.
   • Absolut lymfocytantal >500 celler/mm3.
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.
   • Blodplättar ≥75 000 celler/mm3.

6. Adekvat leverfunktion enligt definitionen av följande laboratorietestresultat erhållna inom 7 dagar efter cykel 1 dag 1:

   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell ULN; för patienter med känt Gilberts syndrom, ≤3 × institutionell ULN.
   • Aspartataminotransferas (SGOT) och alaninaminotransferas (SGPT) ≤3 × institutionell ULN; om levermetastaser är närvarande, är ≤5 × ULN tillåtet.
7. Minst 3 veckor från tidigare cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling och minst 5 halveringstider eller 6 veckor, beroende på vilken som är kortast, från målinriktad eller biologisk behandling med undantag för CTLA-4, PD-1 eller PD-L1-blockerande antikroppar för vilket endast krävs med 2 veckors intervall. Patienter med prostatacancer, såvida de inte har genomgått orkiektomi tidigare, kan fortsätta att få androgendeprivationsterapi, antiandrogenterapi eller terapi som stör androgen stimulering.
8. Alla patienter måste vara villiga att genomgå en biopsi för att ge ett nytt tumörprov inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1. Patienter som inte kan genomgå en biopsi vid screening måste lämna in arkiverad tumörvävnad hämtad inom de senaste 6 kalendermånaderna. Patienter måste också samtycka till att genomgå en biopsi mellan dag 15 i cykel 2 och dag 8 i cykel 3 i de patienter som det är kliniskt säkra och möjliga att uppnå. En biopsi krävs inte för deltagare med metastaserad prostatacancer med enbart bensjukdom eller otillgängliga mjukdelsskador.
9. Beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (enligt Cockcroft Gault-formeln) inom 7 dagar efter cykel 1 Dag 1

Uteslutningskriterier:

1. En historia av för närvarande aktiva/okontrollerade autoimmuna sjukdomar eller störningar, inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit), reumatoid artrit, systemisk skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatos).
2. Patienter med tidigare anamnes på någon grad 3 eller grad 4 AE från anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 och anti-PD-1/PD-L-1 kombinationsterapi.
3. Anamnes med akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion, bukkarcinomatos eller andra kända riskfaktorer för tarmperforation.
4. Patienter på långtidsbehandling med systemiska steroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent initierad >2 veckor före studieregistrering). Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
5. Varje underliggande medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studiebehandlingen farlig eller dölja tolkningen av biverkningar, t. eller kolonbiopsi från vilken patienten inte har återhämtat sig, partiella endokrina organbrister eller missbruk.
6. Samtidig användning av QT-förlängande läkemedel med risk att orsaka Torsades de Pointes (TdP).
7. Historik med riskfaktorer för TdP, inklusive familjehistoria med långt QT-syndrom.
8. Korrigerat QT (QTc) intervall på ≥470 msek beräknat enligt Fridericias formel (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Ihållande systoliskt blodtryck (BP) >140 mmHg eller <90 mmHg och ihållande diastoliskt blodtryck >100 mmHg eller <60 mmHg.
10. Patienter med nydiagnostiserad, okontrollerad och/eller obehandlad cancerrelaterad sjukdom i centrala nervsystemet. Patienter med behandlade hjärnmetastaser som är röntgenologiskt eller kliniskt stabila i minst 2 veckor efter behandlingen och som inte har några tecken på kavitation eller blödning i hjärnskadorna är berättigade om de är asymtomatiska och inte behöver kortikosteroider (måste ha avbrutit steroidbehandling kl. minst 1 vecka före studieanmälan).
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, hjärtinfarkt inom 6 månader, instabil symtomatisk ischemisk hjärtsjukdom, betydande hjärtarytmier, aktiv okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa överensstämmelse med studiekraven.
12. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före studieregistrering.
13. Aktuella bevis på aktiv och okontrollerad infektion, New York Heart Association klass III-IV kronisk hjärtsvikt, dokumenterad cirros av barns klass B och C, aktiv symptomatisk pankreatit eller okontrollerad medicinsk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra bedömningen av studien behandlingseffekt.
14. Aktiv human immunbristvirusinfektion (Undantag: patienter med välkontrollerad HIV [t.ex. CD4 ≥ 350 celler/uL och odetekterbar virusmängd] som har haft en effektiv (läkemedel, dosering och schema i samband med minskning och kontroll av virusmängden) ) antiretroviral behandling (ART) i ≥ 4 veckor är berättigad). Patienter med en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna är inte kvalificerade. Obs: Läkemedelsinteraktioner med ART sker via många mekanismer, där cytokrom P450 CYP3A4-medierade interaktioner är de vanligaste. Patienter som samtidigt använder starka eller måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, kobicistat) eller starka eller måttliga CYP3A4-inducerare måste bytas till en alternativ effektiv ART-regim ≥ 4 veckor före studieregistrering eller bör uteslutas från studien om deras behandlingsregimen inte kan användas ändrats.
15. Aktiv eller kronisk hepatit B- eller C-virusinfektion. Patienter med HCV-infektion i anamnesen måste ha genomgått kurativ antiviral behandling och måste ha en virusmängd under kvantifieringsgränsen. En patient som är HCV Ab-positiv men HCV RNA-negativ på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning är berättigad.
16. Känd överkänslighet mot någon del av studiebehandlingen eller något av deras hjälpämnen eller analoger eller läkemedel med liknande kemisk eller biologisk sammansättning.
17. Levande vaccin inom 4 veckor före studieregistrering.
18. Samtidig behandling med interleukin-2, interferon eller andra immunterapimedel som inte är undersökta, eller immunsuppressiva medel.
19. Samtidig användning av starka eller måttliga hämmare eller starka eller måttliga inducerare av CYP3A4 inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före studieinskrivning och under studiebehandlingens varaktighet.
20. Samtidig användning av kemoterapi mot cancer, strålbehandling, hormonbehandling eller riktad terapi. Patienter med prostatacancer kan fortsätta behandlingen med antiandrogen- och beninriktade terapier (t.ex. zoledronsyra och denosumab). Palliativ strålbehandling mot icke-målskador är tillåten.