En studie av Evofosfamid i kombinasjon med Zalifrelimab og Balstilimab

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen eller HPV-negativ SCCHN som ingen andre standardbehandlingslinjer med påvist klinisk fordel er tilgjengelige eller passende som behandling for.
2. Hensiktsmessig for å gå inn i en klinisk studie med en forventet levetid på minst 3 måneder.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2.

4. Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. Pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft kan ha målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til PCWG3-kriterier. Pasienter med evaluerbar sykdom må ha dokumentert bevis på PD som definert av ett av følgende:

   • PSA-progresjon: minimum 2 stigende verdier (3 målinger) oppnådd med minimum 7 dagers mellomrom, med det siste resultatet på minst ≥4,0 ng/ml.
   • Ny eller økende ikke-bensykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
   • Positiv beinskanning med 2 eller flere nye lesjoner (PCWG3).

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 7 dager etter syklus 1 dag 1:

   • Antall hvite blodlegemer ≥2500 celler/mm3.
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 celler/mm3.
   • Absolutt antall lymfocytter >500 celler/mm3.
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.
   • Blodplater ≥75 000 celler/mm3.

6. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 7 dager etter syklus 1 dag 1:

   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell ULN; for pasienter med kjent Gilberts syndrom, ≤3 × institusjonell ULN.
   • Aspartataminotransferase (SGOT) og alaninaminotransferase (SGPT) ≤3 × institusjonell ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5 × ULN tillatt.
7. Minst 3 uker fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling og minst 5 halveringstider eller 6 uker, avhengig av hva som er kortest, fra målrettet eller biologisk behandling med unntak av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 blokkerende antistoffer for som kun kreves med 2 ukers intervall. Pasienter med prostatakreft, med mindre de har gjennomgått orkiektomi tidligere, kan fortsette å motta androgen deprivasjonsterapi, antiandrogenbehandling eller terapi som forstyrrer androgen stimulering.
8. Alle pasienter må være villige til å gjennomgå en biopsi for å gi en ny tumorprøve innen 14 dager etter syklus 1 dag 1. Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå en biopsi ved screening, må sende inn arkivert tumorvev hentet innen de siste 6 kalendermånedene. Pasienter må også samtykke til å gjennomgå en biopsi mellom dag 15 i syklus 2 og dag 8 i syklus 3 i de forsøkspersonene som det er klinisk trygt og oppnåelig. En biopsi er ikke nødvendig for deltakere med metastatisk prostatakreft med bensykdom eller utilgjengelige bløtvevslesjoner.
9. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (etter Cockcroft Gault-formelen) innen 7 dager etter syklus 1 dag 1

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med for tiden aktive/ukontrollerte autoimmune sykdommer eller lidelser, inkludert inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt), revmatoid artritt, systemisk sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematosus eller autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose).
2. Pasienter med tidligere bivirkninger av grad 3 eller grad 4 fra anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 og anti-PD-1/PD-L-1 kombinasjonsterapi.
3. Anamnese med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon, abdominal karsinomatose eller andre kjente risikofaktorer for tarmperforering.
4. Pasienter på langsiktige systemiske steroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent startet >2 uker før studieregistrering). Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
5. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiebehandling farlig eller tilsløre tolkningen av AE, for eksempel en tilstand assosiert med hyppig diaré eller kroniske hudsykdommer, nylig kirurgi (innen 30 dager) eller kolonbiopsi som pasienten ikke har kommet seg fra, delvise endokrine organmangler eller rusmisbruk.
6. Samtidig bruk av QT-forlengende legemidler med risiko for å forårsake Torsades de Pointes (TdP).
7. Historie om risikofaktorer for TdP, inkludert familiehistorie med lang QT-syndrom.
8. Korrigert QT (QTc) intervall på ≥470 msek beregnet i henhold til Fridericias formel (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Vedvarende systolisk blodtrykk (BP) >140 mmHg eller <90 mmHg og vedvarende diastolisk blodtrykk >100 mmHg eller <60 mmHg.
10. Pasienter med nylig diagnostisert, ukontrollert og/eller ubehandlet kreftrelatert sykdom i sentralnervesystemet. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som er radiografisk eller klinisk stabile i minst 2 uker etter behandling og som ikke har tegn på kavitasjon eller blødning i hjernelesjonen(e) er kvalifisert dersom de er asymptomatiske og ikke trenger kortikosteroider (må ha seponert steroider kl. minst 1 uke før studiestart).
11. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, hjerteinfarkt innen 6 måneder, ustabil symptomatisk iskemisk hjertesykdom, signifikante hjertearytmier, aktiv ukontrollert infeksjon som krever systemisk terapi, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
12. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før studieregistrering.
13. Nåværende bevis på aktiv og ukontrollert infeksjon, New York Heart Association klasse III-IV kronisk hjertesvikt, dokumentert Child's klasse B og C cirrhose, aktiv symptomatisk pankreatitt eller ukontrollert medisinsk sykdom som, etter utforskerens mening, kan kompromittere vurderingen av studien behandlingseffekt.
14. Aktiv human immunsviktvirusinfeksjon (unntak: pasienter med godt kontrollert HIV [f.eks. CD4 ≥ 350 celler/uL og upåviselig virusmengde] som har vært på en effektiv (medikament, dosering og tidsplan assosiert med reduksjon og kontroll av virusmengden) ) antiretroviral behandling (ART) i ≥ 4 uker er kvalifisert). Pasienter med en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene er ikke kvalifisert. Merk: Legemiddelinteraksjoner med ART skjer via mange mekanismer, med cytokrom P450 CYP3A4-medierte interaksjoner som de vanligste. Pasienter som samtidig bruker sterke eller moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. ritonavir, kobicistat) eller sterke eller moderate CYP3A4-induktorer, må byttes til et alternativt effektivt ART-regime ≥ 4 uker før studieregistrering eller bør ekskluderes fra studien hvis regimet deres ikke kan gjennomføres. endret.
15. Aktiv eller kronisk hepatitt B- eller C-virusinfeksjon. Pasienter med HCV-infeksjon i anamnesen må ha fullført kurativ antiviral behandling og må ha en virusmengde under kvantifiseringsgrensen. En pasient som er HCV Ab-positiv men HCV RNA-negativ på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppløsning er kvalifisert.
16. Kjent overfølsomhet overfor noen komponenter i studiebehandlingen eller noen av deres hjelpestoffer eller analoger eller legemidler med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning.
17. Levende vaksine innen 4 uker før studieregistrering.
18. Samtidig behandling med interleukin-2, interferon eller andre immunterapimidler som ikke er undersøkt, eller immunsuppressive midler.
19. Samtidig bruk av sterke eller moderate hemmere eller sterke eller moderate induktorer av CYP3A4 innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før studieregistrering og for varigheten av studiebehandlingen.
20. Samtidig bruk av kjemoterapi mot kreft, strålebehandling, hormonbehandling eller målrettet terapi. Pasienter med prostatakreft kan fortsette behandlingen med antiandrogen- og benmålrettede terapier (f.eks. zoledronsyre og denosumab). Palliativ strålebehandling mot ikke-mållesjoner er tillatt.