Un estudio de evofosfamida en combinación con zalifrelimab y balstilimab

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico resistente a la castración, cáncer de páncreas o SCCHN VPH negativo confirmado histológicamente para el cual no hay otras líneas de terapia estándar con beneficio clínico demostrado disponibles o apropiadas como tratamiento.
2. Apropiado para ingresar a un ensayo clínico con una esperanza de vida mínima estimada de al menos 3 meses.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2.

4. Enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración pueden tener una enfermedad medible o evaluable según los criterios del PCWG3. Los pacientes con enfermedad evaluable deben tener evidencia documentada de EP según lo definido por cualquiera de los siguientes:

   • Progresión del PSA: mínimo de 2 valores crecientes (3 mediciones) obtenidos con un intervalo mínimo de 7 días y el último resultado debe ser al menos ≥4,0 ng/mL.
   • Enfermedad no ósea nueva o en aumento según los criterios RECIST 1.1.
   • Gammagrafía ósea positiva con 2 o más lesiones nuevas (PCWG3).

5. Función adecuada de la médula ósea según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días posteriores al Ciclo 1, Día 1:

   • Recuento de glóbulos blancos ≥2500 células/mm3.
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/mm3.
   • Recuento absoluto de linfocitos >500 células/mm3.
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Plaquetas ≥75.000 células/mm3.

6. Función hepática adecuada según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días posteriores al Ciclo 1, Día 1:

   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN institucional; para pacientes con síndrome de Gilbert conocido, ≤3 × LSN institucional.
   • Aspartato aminotransferasa (SGOT) y alanina aminotransferasa (SGPT) ≤3 × LSN institucional; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤5 × LSN.
7. Al menos 3 semanas de quimioterapia citotóxica o radioterapia previa y al menos 5 semividas o 6 semanas, lo que sea más corto, de terapia dirigida o biológica con excepción de los anticuerpos bloqueantes CTLA-4, PD-1 o PD-L1 para que sólo se requiere un intervalo de 2 semanas. Los pacientes con cáncer de próstata, a menos que se hayan sometido a una orquiectomía previa, pueden continuar recibiendo terapia de privación de andrógenos, terapia antiandrógena o terapia que interfiera con la estimulación androgénica.
8. Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia para proporcionar una nueva muestra de tumor dentro de los 14 días posteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes que no puedan someterse a una biopsia en el momento de la selección deben presentar tejido tumoral de archivo recuperado dentro de los últimos 6 meses calendario. Los pacientes también deben dar su consentimiento para someterse a una biopsia entre el día 15 del ciclo 2 y el día 8 del ciclo 3 en aquellos sujetos que sea clínicamente seguro y posible. No se requiere una biopsia para los participantes con cáncer de próstata metastásico con enfermedad ósea únicamente o lesiones de tejidos blandos inaccesibles.
9. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft Gault) dentro de los 7 días posteriores al ciclo 1 Día 1

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedades o trastornos autoinmunes actualmente activos/no controlados, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), la artritis reumatoide, la esclerosis sistémica (esclerodermia), el lupus eritematoso sistémico o la vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener).
2. Pacientes con antecedentes de cualquier AA de grado 3 o 4 debido a la terapia combinada anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L-1.
3. Antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal, carcinomatosis abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
4. Pacientes que toman esteroides sistémicos a largo plazo (>10 mg diarios de equivalente de prednisona iniciados >2 semanas antes de la inscripción en el estudio). Se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
5. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del tratamiento del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los EA, por ejemplo, una condición asociada con diarrea frecuente o condiciones crónicas de la piel, cirugía reciente (dentro de los 30 días) o biopsia de colon de la cual el paciente no se ha recuperado, deficiencias parciales de órganos endocrinos o abuso de sustancias.
6. Uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT con riesgo de provocar Torsades de Pointes (TdP).
7. Antecedentes de factores de riesgo de TdP, incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
8. Intervalo QT (QTc) corregido de ≥470 mseg calculado según la fórmula de Fridericia (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Presión arterial sistólica (PA) sostenida >140 mmHg o <90 mmHg y PA diastólica sostenida >100 mmHg o <60 mmHg.
10. Pacientes con enfermedad del sistema nervioso central relacionada con el cáncer recién diagnosticada, no controlada y/o no tratada. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que estén radiológica o clínicamente estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento y no tengan evidencia de cavitación o hemorragia en las lesiones cerebrales son elegibles si son asintomáticos y no requieren corticosteroides (deben haber suspendido los esteroides al al menos 1 semana antes de la inscripción al estudio).
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, cardiopatía isquémica sintomática inestable, arritmias cardíacas significativas, infección activa no controlada que requiere terapia sistémica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
12. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
13. Evidencia actual de infección activa y no controlada, insuficiencia cardíaca crónica Clase III-IV de la New York Heart Association, cirrosis infantil documentada de clase B y C, pancreatitis sintomática activa o enfermedad médica no controlada que, en opinión del investigador, podría comprometer la evaluación del estudio. eficacia del tratamiento.
14. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (Excepción: pacientes con VIH bien controlado [p. ej., CD4 ≥ 350 células/uL y carga viral indetectable] que han recibido un tratamiento eficaz (fármaco, dosis y esquema asociado con la reducción y el control de la carga viral). ) son elegibles la terapia antirretroviral (TAR) durante ≥ 4 semanas). Los pacientes con antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses no son elegibles. Nota: Las interacciones farmacológicas con el TAR se producen a través de muchos mecanismos, siendo las interacciones mediadas por el citocromo P450 CYP3A4 las más comunes. Los pacientes que estén usando simultáneamente inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, cobicistat) o inductores potentes o moderados de CYP3A4 deben cambiarse a un régimen de TAR eficaz alternativo ≥ 4 semanas antes de la inscripción en el estudio o deben excluirse del estudio si su régimen no puede ser alterado.
15. Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B o C. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC deben haber completado el tratamiento antiviral curativo y tener una carga viral por debajo del límite de cuantificación. Un paciente que tiene VHC Ab positivo pero VHC ARN negativo debido a un tratamiento previo o resolución natural es elegible.
16. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del tratamiento del estudio o cualquiera de sus excipientes o análogos o fármacos de composición química o biológica similar.
17. Vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
18. Terapia concomitante con interleucina-2, interferón u otros agentes de inmunoterapia o agentes inmunosupresores que no sean del estudio.
19. Uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inscripción en el estudio y durante la duración del tratamiento del estudio.
20. Uso concomitante de quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal o terapia dirigida contra el cáncer. Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar el tratamiento con terapias antiandrógenas y dirigidas a los huesos (p. ej., ácido zoledrónico y denosumab). Se permite la radioterapia paliativa en lesiones no objetivo.