Een onderzoek naar evofosfamide in combinatie met zalifrelimab en balstilimab

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, pancreaskanker of HPV-negatieve SCCHN waarvoor geen andere standaardtherapie met aangetoond klinisch voordeel beschikbaar of geschikt is als behandeling.
2. Geschikt voor deelname aan een klinische proef met een minimale geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
3. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2.

4. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker kunnen een meetbare of evalueerbare ziekte hebben volgens de PCWG3-criteria. Patiënten met een evalueerbare ziekte moeten gedocumenteerd bewijs van Parkinson hebben, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • PSA-progressie: minimaal 2 stijgende waarden (3 metingen) verkregen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen, waarbij het laatste resultaat minimaal ≥4,0 ng/ml is.
   • Nieuwe of toenemende niet-botziekte volgens RECIST 1.1-criteria.
   • Positieve botscan met 2 of meer nieuwe laesies (PCWG3).

5. Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 7 dagen na cyclus 1, dag 1:

   • Aantal witte bloedcellen ≥2500 cellen/mm3.
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500 cellen/mm3.
   • Absoluut aantal lymfocyten >500 cellen/mm3.
   • Hemoglobine ≥9 g/dl.
   • Bloedplaatjes ≥75.000 cellen/mm3.

6. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 7 dagen na cyclus 1, dag 1:

   • Bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele ULN; voor patiënten met bekend Gilbert-syndroom, ≤3 × institutionele ULN.
   • Aspartaataminotransferase (SGOT) en alanineaminotransferase (SGPT) ≤3 × institutionele ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, is ≤5 × ULN toegestaan.
7. Tenminste 3 weken vanaf eerdere cytotoxische chemotherapie of bestralingstherapie en ten minste 5 halfwaardetijden of 6 weken, welke korter is, vanaf gerichte of biologische therapie, met uitzondering van CTLA-4-, PD-1- of PD-L1-blokkerende antilichamen voor waarvoor slechts een interval van 2 weken nodig is. Patiënten met prostaatkanker kunnen, tenzij ze eerder een orchiectomie hebben ondergaan, androgeendeprivatietherapie, anti-androgeentherapie of therapie die de androgene stimulatie verstoort, blijven ontvangen.
8. Alle patiënten moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan om een ​​nieuw tumormonster te leveren binnen 14 dagen na cyclus 1, dag 1. Patiënten die tijdens de screening geen biopsie kunnen ondergaan, moeten archieftumorweefsel indienen dat in de afgelopen 6 kalendermaanden is opgehaald. Patiënten moeten ook toestemming geven om tussen dag 15 van cyclus 2 en dag 8 van cyclus 3 een biopsie te ondergaan bij die personen waarvoor dit klinisch veilig en haalbaar is. Een biopsie is niet vereist voor deelnemers met gemetastaseerde prostaatkanker met alleen botziekte of ontoegankelijke laesies van zacht weefsel.
9. Berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (volgens de Cockcroft Gault-formule) binnen 7 dagen na cyclus 1 Dag 1

Uitsluitingscriteria:

1. Een voorgeschiedenis van momenteel actieve/ongecontroleerde auto-immuunziekten of -aandoeningen, waaronder inflammatoire darmziekten (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), reumatoïde artritis, systemische sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus of auto-immuunvasculitis (bijvoorbeeld de ziekte van Wegener).
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van bijwerkingen van graad 3 of graad 4 als gevolg van anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1, of anti-CTLA-4 en anti-PD-1/PD-L-1 combinatietherapie.
3. Voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie, abdominale carcinomatose of andere bekende risicofactoren voor darmperforatie.
4. Patiënten die langdurig systemische steroïden gebruiken (>10 mg prednison-equivalent per dag gestart >2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek). Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
5. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van de onderzoeksbehandeling gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, bijvoorbeeld een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree of chronische huidaandoeningen, een recente operatie (binnen 30 dagen) of darmbiopsie waarvan de patiënt niet is hersteld, gedeeltelijke tekorten aan endocriene organen of middelenmisbruik.
6. Gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van Torsades de Pointes (TdP).
7. Geschiedenis van risicofactoren voor TdP, inclusief familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
8. Gecorrigeerd QT (QTc)-interval van ≥470 msec berekend volgens de formule van Fridericia (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Aanhoudende systolische bloeddruk (BP) >140 mmHg of <90 mmHg en aanhoudende diastolische bloeddruk >100 mmHg of <60 mmHg.
10. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, ongecontroleerde en/of onbehandelde kankergerelateerde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Patiënten met behandelde hersenmetastasen die radiografisch of klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken na de behandeling en die geen aanwijzingen hebben voor cavitatie of bloeding in de hersenlaesie(s), komen in aanmerking als zij asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben (moeten gestopt zijn met het gebruik van steroïden op het moment dat de behandeling is gestart). minimaal 1 week vóór inschrijving voor de studie).
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een hartinfarct binnen 6 maanden, instabiele symptomatische ischemische hartziekte, significante hartritmestoornissen, actieve ongecontroleerde infectie die systemische therapie vereist, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
12. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
13. Huidig ​​bewijs van actieve en ongecontroleerde infectie, chronisch hartfalen van de New York Heart Association klasse III-IV, gedocumenteerde kindercirrose van klasse B en C, actieve symptomatische pancreatitis of ongecontroleerde medische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de beoordeling van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen werkzaamheid van de behandeling.
14. Actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (uitzondering: patiënten met goed gecontroleerde HIV [bijv. CD4 ≥ 350 cellen/uL en niet-detecteerbare virale last] die een effectief (geneesmiddel, dosering en schema geassocieerd met vermindering en controle van de virale last) hebben gehad ) antiretrovirale therapie (ART) gedurende ≥ 4 weken komen in aanmerking). Patiënten met een voorgeschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiëren in de afgelopen 12 maanden komen niet in aanmerking. Opmerking: Geneesmiddelinteracties met ART vinden plaats via vele mechanismen, waarbij cytochroom P450 CYP3A4-gemedieerde interacties de meest voorkomende zijn. Patiënten die gelijktijdig sterke of matige CYP3A4-remmers (bijv. ritonavir, cobicistat) of sterke of matige CYP3A4-inductoren gebruiken, moeten ≥ 4 weken vóór deelname aan het onderzoek worden overgezet op een alternatief effectief ART-regime, of moeten van het onderzoek worden uitgesloten als hun regime niet kan worden uitgevoerd. gewijzigd.
15. Actieve of chronische hepatitis B- of C-virusinfectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten een curatieve antivirale behandeling hebben voltooid en een virale last hebben die lager is dan de kwantificeringslimiet. Een patiënt die HCV Ab-positief is, maar HCV-RNA-negatief als gevolg van eerdere behandeling of een natuurlijk herstel, komt in aanmerking.
16. Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling of voor één van de hulpstoffen of analogen ervan of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling.
17. Levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
18. Gelijktijdige behandeling met interleukine-2, interferon of andere immunotherapiemiddelen die niet in de studie zijn opgenomen, of immunosuppressiva.
19. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige remmers of sterke of matige inductoren van CYP3A4 binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling.
20. Gelijktijdig gebruik van chemotherapie tegen kanker, radiotherapie, hormoontherapie of gerichte therapie. Patiënten met prostaatkanker kunnen de behandeling voortzetten met anti-androgeen- en botgerichte therapieën (bijv. zoledroninezuur en denosumab). Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies is toegestaan.