Исследование эвофосфамида в комбинации с залифрелимабом и балстилимабом

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или ВПЧ-негативный SCCHN, для которого другие линии стандартной терапии с доказанной клинической пользой недоступны или не подходят в качестве лечения.
2. Подходит для участия в клиническом исследовании с минимальной предполагаемой продолжительностью жизни не менее 3 месяцев.
3. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

4. Измеримое заболевание согласно определению RECIST 1.1. Пациенты с резистентным к кастрации раком предстательной железы могут иметь измеримое или оцениваемое заболевание в соответствии с критериями PCWG3. Пациенты с поддающимся оценке заболеванием должны иметь документированные доказательства БП, определяемые любым из следующих критериев:

   • Прогрессирование ПСА: минимум 2 повышающихся значения (3 измерения) с интервалом минимум 7 дней, при этом последний результат составлял не менее ≥4,0 нг/мл.
   • Новые или увеличивающиеся заболевания некостного характера согласно критериям RECIST 1.1.
   • Положительное сканирование костей с 2 ​​или более новыми поражениями (PCWG3).

5. Адекватная функция костного мозга определяется следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 7 дней после 1-го цикла и 1-го дня:

   • Количество лейкоцитов ≥2500 клеток/мм3.
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3.
   • Абсолютное количество лимфоцитов >500 клеток/мм3.
   • Гемоглобин ≥9 г/дл.
   • Тромбоциты ≥75 000 клеток/мм3.

6. Адекватная функция печени определяется следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 7 дней после 1-го цикла и 1-го дня:

   • Билирубин ≤1,5 ​​× институциональная ВГН; для пациентов с известным синдромом Жильбера: ≤3 × институциональная ВГН.
   • Аспартатаминотрансфераза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (SGPT) ≤3 × институциональная ВГН; если присутствуют метастазы в печени, то допускается ≤5 × ВГН.
7. Не менее 3 недель после предыдущей цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии и не менее 5 периодов полураспада или 6 недель, в зависимости от того, что короче, от таргетной или биологической терапии, за исключением антител, блокирующих CTLA-4, PD-1 или PD-L1 для для чего требуется всего лишь 2-недельный интервал. Пациенты с раком простаты, если они ранее не подвергались орхиэктомии, могут продолжать получать андрогенную депривацию, антиандрогенную терапию или терапию, препятствующую андрогенной стимуляции.
8. Все пациенты должны быть готовы пройти биопсию для получения нового образца опухоли в течение 14 дней после 1-го дня 1-го цикла. Пациенты, которые не могут пройти биопсию при скрининге, должны предоставить архивную опухолевую ткань, полученную в течение последних 6 календарных месяцев. Пациенты также должны дать согласие на проведение биопсии между 15-м днём 2-го цикла и 8-м днём 3-го цикла у тех субъектов, для которых это клинически безопасно и достижимо. Биопсия не требуется участникам с метастатическим раком простаты с поражением только костей или недоступными поражениями мягких тканей.
9. Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) в течение 7 дней после 1-го цикла, 1-го дня.

Критерии исключения:

1. В анамнезе активных/неконтролируемых аутоиммунных заболеваний или расстройств, включая воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, системный склероз (склеродермию), системную красную волчанку или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера).
2. Пациенты с предшествующей историей любых НЯ 3 или 4 степени тяжести в результате комбинированной терапии анти-CTLA-4, анти-PD-1/PD-L1 или анти-CTLA-4 и анти-PD-1/PD-L-1.
3. В анамнезе острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, абдоминальный карциноматоз или другие известные факторы риска перфорации кишечника.
4. Пациенты, длительно принимающие системные стероиды (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона, начатые > 2 недель до включения в исследование). Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
5. Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает назначение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию НЯ, например, состояние, связанное с частой диареей или хроническими кожными заболеваниями, недавнее хирургическое вмешательство (в течение 30 дней). или биопсия толстой кишки, после которой пациент не выздоровел, частичная недостаточность эндокринных органов или злоупотребление психоактивными веществами.
6. Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском возникновения тахикардии типа «пируэт» (TdP).
7. Факторы риска развития TdP в анамнезе, включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
8. Корректированный интервал QT (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по формуле Фридериции (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Устойчивое систолическое артериальное давление (АД) >140 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст. и устойчивое диастолическое АД >100 мм рт.ст. или <60 мм рт.ст.
10. Пациенты с недавно диагностированным, неконтролируемым и/или нелеченным заболеванием центральной нервной системы, связанным с раком. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые рентгенологически или клинически стабильны в течение как минимум 2 недель после терапии и не имеют признаков кавитации или кровоизлияния в очаги поражения головного мозга, имеют право на участие, если они бессимптомны и не нуждаются в кортикостероидах (должны были прекратить прием стероидов в минимум за 1 неделю до регистрации на обучение).
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, нестабильную симптоматическую ишемическую болезнь сердца, значительные сердечные аритмии, активную неконтролируемую инфекцию, требующую системной терапии, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
12. Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травма в течение 4 недель до включения в исследование.
13. Текущие доказательства активной и неконтролируемой инфекции, хроническая сердечная недостаточность III-IV классов по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, документально подтвержденный цирроз печени класса B и C у ребенка, активный симптоматический панкреатит или неконтролируемое соматическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу оценку исследования. эффективность лечения.
14. Инфекция, вызванная активным вирусом иммунодефицита человека (исключение: пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ [например, CD4 ≥ 350 клеток/мкл и неопределяемой вирусной нагрузкой], которые принимали эффективный (препарат, дозировка и график, связанный со снижением и контролем вирусной нагрузки) ) антиретровирусная терапия (АРТ) в течение ≥ 4 недель соответствует критериям). Пациенты с историей оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев не имеют права на участие. Примечание. Взаимодействие между лекарствами при АРТ происходит посредством многих механизмов, наиболее частыми из которых являются взаимодействия, опосредованные цитохромом P450 CYP3A4. Пациенты, одновременно принимающие сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ритонавир, кобицистат) или сильные или умеренные индукторы CYP3A4, должны быть переведены на альтернативный эффективный режим АРТ за ≥ 4 недель до включения в исследование или должны быть исключены из исследования, если их режим не может быть применен. изменено.
15. Активная или хроническая инфекция вируса гепатита В или С. Пациенты с историей инфекции ВГС должны пройти курс лечения противовирусными препаратами и иметь вирусную нагрузку ниже предела количественного определения. К участию в программе допускаются пациенты с положительными антителами к ВГС, но отрицательными по РНК ВГС в результате предшествующего лечения или естественного разрешения.
16. Известная гиперчувствительность к любым компонентам исследуемого препарата или любому из их вспомогательных веществ или аналогов или препаратов аналогичного химического или биологического состава.
17. Живая вакцина в течение 4 недель до включения в исследование.
18. Сопутствующая терапия интерлейкином-2, интерфероном или другими иммунотерапевтическими препаратами, не изучавшимися, или иммунодепрессантами.
19. Одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов или сильных или умеренных индукторов CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до включения в исследование и в течение всего периода исследуемого лечения.
20. Одновременное применение противораковой химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии или таргетной терапии. Пациенты с раком простаты могут продолжать лечение антиандрогенными и таргетными препаратами для костей (например, золедроновой кислотой и деносумабом). Разрешена паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений.