Eine Studie zu Evofosfamid in Kombination mit Zalifrelimab und Balstilimab

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder HPV-negativer SCCHN, für den keine anderen Standardtherapielinien mit nachgewiesenem klinischen Nutzen verfügbar oder als Behandlung geeignet sind.
2. Geeignet für die Teilnahme an einer klinischen Studie mit einer geschätzten Mindestlebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.

4. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs können gemäß PCWG3-Kriterien eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben. Patienten mit einer auswertbaren Krankheit müssen über einen dokumentierten Nachweis einer Parkinson-Krankheit im Sinne einer der folgenden Definitionen verfügen:

   • PSA-Progression: Mindestens 2 steigende Werte (3 Messungen) im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei das letzte Ergebnis mindestens ≥4,0 ng/ml beträgt.
   • Neue oder zunehmende nicht-knochenbedingte Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
   • Positiver Knochenscan mit 2 oder mehr neuen Läsionen (PCWG3).

5. Angemessene Knochenmarksfunktion gemäß den folgenden Labortestergebnissen, die innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, ermittelt wurden:

   • Anzahl weißer Blutkörperchen ≥2500 Zellen/mm3.
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/mm3.
   • Absolute Lymphozytenzahl >500 Zellen/mm3.
   • Hämoglobin ≥9 g/dl.
   • Blutplättchen ≥75.000 Zellen/mm3.

6. Angemessene Leberfunktion gemäß den folgenden Labortestergebnissen, die innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, ermittelt wurden:

   • Bilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN; für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ≤3 × institutioneller ULN.
   • Aspartataminotransferase (SGOT) und Alaninaminotransferase (SGPT) ≤3 × institutioneller ULN; Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ist ≤5 × ULN zulässig.
7. Mindestens 3 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie und mindestens 5 Halbwertszeiten oder 6 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, nach gezielter oder biologischer Therapie mit Ausnahme von CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1-blockierenden Antikörpern für wofür nur ein 2-wöchiger Abstand erforderlich ist. Patienten mit Prostatakrebs können, sofern sie sich nicht zuvor einer Orchiektomie unterzogen haben, weiterhin eine Androgenentzugstherapie, eine Antiandrogentherapie oder eine Therapie erhalten, die die androgene Stimulation beeinträchtigt.
8. Alle Patienten müssen bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen, um innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 eine neue Tumorprobe bereitzustellen. Patienten, die sich beim Screening keiner Biopsie unterziehen können, müssen archiviertes Tumorgewebe einreichen, das innerhalb der letzten 6 Kalendermonate entnommen wurde. Patienten müssen außerdem zustimmen, sich zwischen Tag 15 von Zyklus 2 und Tag 8 von Zyklus 3 einer Biopsie bei den Probanden zu unterziehen, bei denen dies klinisch sicher und durchführbar ist. Für Teilnehmer mit metastasiertem Prostatakrebs mit reiner Knochenerkrankung oder unzugänglichen Weichteilläsionen ist keine Biopsie erforderlich.
9. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1

Ausschlusskriterien:

1. Eine Vorgeschichte aktuell aktiver/unkontrollierter Autoimmunerkrankungen oder -störungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), rheumatoider Arthritis, systemischer Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose).
2. Patienten mit Vorgeschichte von UE 3. oder 4. Grades aufgrund einer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1/PD-L1- oder Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1/PD-L-1-Kombinationstherapie.
3. Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion, abdominaler Karzinomatose oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Darmperforation.
4. Patienten, die langfristig systemische Steroide einnehmen (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent, begonnen > 2 Wochen vor Studieneinschluss). Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
5. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung der Studienbehandlung gefährlich macht oder die Interpretation von Nebenwirkungen erschwert, z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall oder chronischen Hauterkrankungen einhergeht, eine kürzlich durchgeführte Operation (innerhalb von 30 Tagen). oder eine Dickdarmbiopsie, von der sich der Patient nicht erholt hat, teilweise endokrine Organdefizite oder Substanzmissbrauch.
6. Bei gleichzeitiger Einnahme von QT-verlängernden Arzneimitteln besteht das Risiko, Torsades de Pointes (TdP) zu verursachen.
7. Anamnese von Risikofaktoren für TdP, einschließlich familiärer Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms.
8. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von ≥470 ms, berechnet nach Fridericias Formel (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Anhaltender systolischer Blutdruck (BP) >140 mmHg oder <90 mmHg und anhaltender diastolischer Blutdruck >100 mmHg oder <60 mmHg.
10. Patienten mit neu diagnostizierter, unkontrollierter und/oder unbehandelter krebsbedingter Erkrankung des Zentralnervensystems. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 2 Wochen nach der Therapie radiologisch oder klinisch stabil sind und keine Anzeichen von Kavitation oder Blutung in der/den Hirnläsion(en) aufweisen, kommen in Frage, wenn sie asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide benötigen (die Steroide müssen abgesetzt worden sein). mindestens 1 Woche vor Studienbeginn).
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, erhebliche Herzrhythmusstörungen, aktive unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
12. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss.
13. Aktuelle Hinweise auf eine aktive und unkontrollierte Infektion, chronische Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association, dokumentierte Zirrhose der Klassen B und C des Kindes, aktive symptomatische Pankreatitis oder eine unkontrollierte medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung der Studie beeinträchtigen könnte Wirksamkeit der Behandlung.
14. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (Ausnahme: Patienten mit gut kontrolliertem HIV [z. B. CD4 ≥ 350 Zellen/µL und nicht nachweisbarer Viruslast], die ein wirksames Medikament, Dosierung und Zeitplan im Zusammenhang mit der Reduzierung und Kontrolle der Viruslast erhalten haben ) antiretrovirale Therapie (ART) für ≥ 4 Wochen sind förderfähig). Patienten mit einer Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definieren, in den letzten 12 Monaten sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Arzneimittelwechselwirkungen mit ART erfolgen über viele Mechanismen, wobei Cytochrom P450 CYP3A4-vermittelte Wechselwirkungen am häufigsten sind. Patienten, die gleichzeitig starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Cobicistat) oder starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren anwenden, müssen ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss auf ein alternatives wirksames ART-Regime umgestellt werden oder sollten von der Studie ausgeschlossen werden, wenn ihr Regime dies nicht kann verändert.
15. Aktive oder chronische Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze aufweisen. Teilnahmeberechtigt ist ein Patient, der HCV-Ab-positiv, aber aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Heilung HCV-RNA-negativ ist.
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments oder einen seiner Hilfsstoffe oder Analoga oder Arzneimittel mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung.
17. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschreibung.
18. Begleittherapie mit Interleukin-2, Interferon oder anderen nicht in der Studie untersuchten Immuntherapeutika oder Immunsuppressiva.
19. Gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger Inhibitoren oder starker oder mäßiger Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Studieneinschluss und für die Dauer der Studienbehandlung.
20. Gleichzeitige Anwendung einer krebsbekämpfenden Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie oder gezielten Therapie. Patienten mit Prostatakrebs können die Behandlung mit Antiandrogen- und knochenzielgerichteten Therapien (z. B. Zoledronsäure und Denosumab) fortsetzen. Eine palliative Strahlentherapie bei nicht zielgerichteten Läsionen ist zulässig.