Uno studio su Evofosfamide in combinazione con Zalifrelimab e Balstilimab

Criteri di inclusione:

1. Cancro alla prostata localmente avanzato o metastatico resistente alla castrazione, cancro del pancreas o SCCHN HPV-negativo confermato istologicamente per il quale non sono disponibili o appropriate come trattamento altre linee di terapia standard con beneficio clinico dimostrato.
2. Appropriato per entrare in una sperimentazione clinica con un'aspettativa di vita minima stimata di almeno 3 mesi.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

4. Malattia misurabile come definita da RECIST 1.1. I pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione possono avere una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri PCWG3. I pazienti con malattia valutabile devono avere evidenza documentata di PD come definito da uno dei seguenti:

   • Progressione del PSA: minimo di 2 valori in aumento (3 misurazioni) ottenuti a distanza di almeno 7 giorni l'uno dall'altro, con l'ultimo risultato almeno ≥ 4,0 ng/mL.
   • Malattia non ossea nuova o in aumento secondo i criteri RECIST 1.1.
   • Scintigrafia ossea positiva con 2 o più nuove lesioni (PCWG3).

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo come definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 7 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1:

   • Conta dei globuli bianchi ≥2500 cellule/mm3.
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 cellule/mm3.
   • Conta assoluta dei linfociti >500 cellule/mm3.
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl.
   • Piastrine ≥75.000 cellule/mm3.

6. Funzionalità epatica adeguata come definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 7 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1:

   • Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN istituzionale; per i pazienti con sindrome di Gilbert nota, ≤ 3 volte l'ULN istituzionale.
   • Aspartato aminotransferasi (SGOT) e alanina aminotransferasi (SGPT) ≤3 × ULN istituzionale; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito un valore ≤ 5 × ULN.
7. Almeno 3 settimane da precedente chemioterapia o radioterapia citotossica e almeno 5 emivite o 6 settimane, a seconda di quale sia il periodo più breve, da terapia mirata o biologica, ad eccezione degli anticorpi bloccanti CTLA-4, PD-1 o PD-L1 per per il quale è richiesto solo un intervallo di 2 settimane. I pazienti con cancro alla prostata, a meno che non siano stati sottoposti a precedente orchiectomia, possono continuare a ricevere terapia di deprivazione androgenica, terapia antiandrogena o terapia che interferisce con la stimolazione androgenica.
8. Tutti i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia per fornire un nuovo campione tumorale entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che non sono in grado di sottoporsi a una biopsia allo screening devono presentare tessuto tumorale d'archivio recuperato negli ultimi 6 mesi di calendario. I pazienti devono inoltre acconsentire a sottoporsi a una biopsia tra il Giorno 15 del Ciclo 2 e il Giorno 8 del Ciclo 3 in quei soggetti in cui ciò sia clinicamente sicuro e realizzabile. Non è richiesta una biopsia per i partecipanti con cancro alla prostata metastatico con malattia esclusivamente ossea o lesioni dei tessuti molli inaccessibili.
9. Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft Gault) entro 7 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1

Criteri di esclusione:

1. Una storia di malattie o disturbi autoimmuni attualmente attivi/non controllati, tra cui la malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa), l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica (sclerodermia), il lupus eritematoso sistemico o la vasculite autoimmune (ad esempio, granulomatosi di Wegener).
2. Pazienti con anamnesi di eventi avversi di grado 3 o di grado 4 derivanti dalla terapia di combinazione anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PD-L-1.
3. Storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi addominale o altri fattori di rischio noti per la perforazione intestinale.
4. Pazienti che assumono steroidi sistemici a lungo termine (>10 mg di equivalente prednisone giornaliero iniziato >2 settimane prima dell'arruolamento nello studio). Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
5. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del trattamento in studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, ad esempio una condizione associata a diarrea frequente o condizioni croniche della pelle, intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) o biopsia del colon dalla quale il paziente non si è ripreso, deficit parziali di organi endocrini o abuso di sostanze.
6. Uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT con rischio di causare torsioni di punta (TdP).
7. Storia di fattori di rischio per TdP, inclusa storia familiare di sindrome del QT lungo.
8. Intervallo QT corretto (QTc) di ≥470 msec calcolato secondo la formula di Fridericia (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Pressione arteriosa sistolica sostenuta (PA) >140 mmHg o <90 mmHg e pressione arteriosa diastolica sostenuta >100 mmHg o <60 mmHg.
10. Pazienti con malattia del sistema nervoso centrale correlata al cancro di nuova diagnosi, non controllata e/o non trattata. I pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono radiograficamente o clinicamente stabili per almeno 2 settimane dopo la terapia e non presentano evidenza di cavitazione o emorragia nelle lesioni cerebrali sono idonei se sono asintomatici e non necessitano di corticosteroidi (devono aver interrotto la somministrazione di steroidi al momento della terapia). almeno 1 settimana prima dell'iscrizione allo studio).
11. Malattia intercorrente incontrollata incluso, ma non limitato a, infarto miocardico entro 6 mesi, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, aritmie cardiache significative, infezione attiva non controllata che richiede terapia sistemica o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
12. Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.
13. Evidenza attuale di infezione attiva e non controllata, insufficienza cardiaca cronica di classe III-IV della New York Heart Association, cirrosi documentata di classe B e C di Child, pancreatite sintomatica attiva o malattia medica non controllata che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la valutazione dello studio efficacia del trattamento.
14. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (Eccezione: pazienti con HIV ben controllato [ad es., CD4 ≥ 350 cellule/μL e carica virale non rilevabile] che hanno seguito un trattamento efficace (farmaco, dosaggio e programma associato alla riduzione e al controllo della carica virale) ) sono ammissibili alla terapia antiretrovirale (ART) per ≥ 4 settimane). I pazienti con una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi non sono ammissibili. Nota: le interazioni farmaco-farmaco con l’ART si verificano attraverso molti meccanismi, di cui le interazioni mediate dal citocromo P450 CYP3A4 sono le più comuni. I pazienti che utilizzano contemporaneamente inibitori forti o moderati del CYP3A4 (ad es. ritonavir, cobicistat) o induttori forti o moderati del CYP3A4 devono essere passati a un regime ART alternativo efficace ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio o devono essere esclusi dallo studio se il loro regime non può essere alterato.
15. Infezione attiva o cronica da virus dell'epatite B o C. I pazienti con una storia di infezione da HCV devono aver completato il trattamento antivirale curativo e devono avere una carica virale inferiore al limite di quantificazione. È idoneo un paziente che è positivo per gli anticorpi HCV ma negativo per l'HCV RNA a causa di un precedente trattamento o di una risoluzione naturale.
16. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del trattamento in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o analoghi o farmaci con composizione chimica o biologica simile.
17. Vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
18. Terapia concomitante con interleuchina-2, interferone o altri agenti immunoterapici non in studio o agenti immunosoppressori.
19. Uso concomitante di inibitori forti o moderati o induttori forti o moderati del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'arruolamento nello studio e per la durata del trattamento in studio.
20. Uso concomitante di chemioterapia antitumorale, radioterapia, terapia ormonale o terapia mirata. I pazienti con cancro alla prostata possono continuare il trattamento con terapie antiandrogeniche e mirate all’osso (ad es. acido zoledronico e denosumab). È consentita la radioterapia palliativa sulle lesioni non target.