Badanie ewofosfamidu w skojarzeniu z zalifrelimabem i balstilimabem

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany rak prostaty lub przerzutowy oporny na kastrację rak prostaty, rak trzustki lub SCCHN HPV-ujemny, dla których nie są dostępne ani nie są odpowiednie inne linie standardowego leczenia o wykazanych korzyściach klinicznych.
2. Odpowiednie do wzięcia udziału w badaniu klinicznym, którego minimalna szacowana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

4. Choroba mierzalna zgodnie z definicją RECIST 1.1. U pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację choroba może być mierzalna lub możliwa do oceny zgodnie z kryteriami PCWG3. Pacjenci z chorobą podlegającą ocenie muszą posiadać udokumentowane dowody na PD zgodnie z definicją jednego z poniższych:

   • Progresja PSA: co najmniej 2 rosnące wartości (3 pomiary) uzyskane w odstępie co najmniej 7 dni, przy czym ostatni wynik wynosił co najmniej ≥4,0 ng/ml.
   • Nowa lub nasilająca się choroba niezwiązana z kościami zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
   • Dodatni skan kości z 2 lub więcej nowymi zmianami (PCWG3).

5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni od dnia 1 cyklu 1:

   • Liczba białych krwinek ≥2500 komórek/mm3.
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500 komórek/mm3.
   • Bezwzględna liczba limfocytów >500 komórek/mm3.
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Płytki krwi ≥75 000 komórek/mm3.

6. Prawidłowa czynność wątroby określona na podstawie wyników następujących badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni od dnia 1. cyklu 1:

   • Bilirubina ≤1,5 ​​× GGN instytucji; dla pacjentów ze znanym zespołem Gilberta, ≤3 × ULN instytucji.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (SGPT) ≤3 × ULN instytucji; w przypadku obecności przerzutów w wątrobie dopuszcza się wartość ≤5 × GGN.
7. Co najmniej 3 tygodnie od poprzedniej chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii i co najmniej 5 okresów półtrwania lub 6 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, w przypadku terapii celowanej lub biologicznej, z wyjątkiem przeciwciał blokujących CTLA-4, PD-1 lub PD-L1 w przypadku co wymaga jedynie 2-tygodniowej przerwy. Pacjenci z rakiem prostaty, jeśli nie przeszli wcześniej orchidektomii, mogą w dalszym ciągu otrzymywać terapię deprywacji androgenów, terapię antyandrogenową lub terapię zakłócającą stymulację androgenową.
8. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji w celu pobrania nowej próbki guza w ciągu 14 dni od 1. dnia cyklu 1. Pacjenci, którzy nie mogą poddać się biopsji podczas badania przesiewowego, muszą przedstawić archiwalną tkankę guza pobraną w ciągu ostatnich 6 miesięcy kalendarzowych. Pacjenci muszą także wyrazić zgodę na poddanie się biopsji pomiędzy 15. dniem cyklu 2 a 8. dniem cyklu 3 u tych pacjentów, jeśli jest to klinicznie bezpieczne i możliwe. Biopsja nie jest wymagana w przypadku uczestników z przerzutowym rakiem prostaty z chorobą wyłącznie kości lub niedostępnymi zmianami w tkankach miękkich.
9. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (według wzoru Cockcrofta Gaulta) w ciągu 7 dni od cyklu 1. Dzień 1

Kryteria wykluczenia:

1. Czynne/niekontrolowane choroby lub zaburzenia autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym nieswoiste zapalenie jelit (w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa (twardzina skóry), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera).
2. Pacjenci, u których w przeszłości występowały jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. w wyniku terapii skojarzonej anty-CTLA-4, anty-PD-1/PD-L1 lub anty-CTLA-4 i anty-PD-1/PD-L-1.
3. Ostre zapalenie uchyłków w wywiadzie, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, rak jamy brzusznej lub inne znane czynniki ryzyka perforacji jelit.
4. Pacjenci przyjmujący długoterminowo steroidy ogólnoustrojowe (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę rozpoczęty > 2 tygodnie przed włączeniem do badania). Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
5. Każdy podstawowy stan chorobowy lub psychiczny, który w opinii badacza sprawi, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację działań niepożądanych, np. stan związany z częstą biegunką lub przewlekłymi chorobami skóry, niedawna operacja (w ciągu 30 dni) lub biopsja okrężnicy, po której pacjent nie wyzdrowiał, częściowe niedobory narządów endokrynnych lub nadużywanie substancji.
6. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT niesie ze sobą ryzyko wystąpienia torsades de pointes (TdP).
7. Historia czynników ryzyka TdP, w tym wywiad rodzinny dotyczący zespołu długiego QT.
8. Skorygowany odstęp QT (QTc) wynoszący ≥470 ms obliczony według wzoru Fridericii (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg lub <90 mmHg i utrzymujące się rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg lub <60 mmHg.
10. Pacjenci z nowo zdiagnozowaną, niekontrolowaną i (lub) nieleczoną chorobą ośrodkowego układu nerwowego związaną z nowotworem. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są radiologicznie lub klinicznie stabilni przez co najmniej 2 tygodnie po terapii i nie mają dowodów na kawitację lub krwotok w zmianach w mózgu, kwalifikują się do leczenia, jeśli nie mają objawów i nie wymagają kortykosteroidów (musieli przerwać stosowanie steroidów o godz. co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania).
11. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, niestabilna objawowa choroba niedokrwienna serca, istotne zaburzenia rytmu serca, aktywna niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
12. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
13. Aktualne dowody na aktywne i niekontrolowane zakażenie, przewlekłą niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association, udokumentowaną marskość wątroby klasy B i C Childa, aktywne objawowe zapalenie trzustki lub niekontrolowaną chorobę medyczną, która w opinii badacza może wpłynąć na ocenę badania skuteczność leczenia.
14. Aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (Wyjątek: pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusem HIV [np. CD4 ≥ 350 komórek/uL i niewykrywalnym mianem wirusa], którzy przyjmowali skuteczną terapię (lek, dawkowanie i schemat związany z redukcją i kontrolą miana wirusa) ) kwalifikuje się terapia antyretrowirusowa (ART) trwająca ≥ 4 tygodnie). Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy występował zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiujący zakażenia oportunistyczne. Uwaga: Interakcje lek-lek z ART zachodzą poprzez wiele mechanizmów, przy czym najczęstsze są interakcje za pośrednictwem cytochromu P450 CYP3A4. Pacjenci stosujący jednocześnie silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. rytonawir, kobicystat) lub silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 muszą zostać zmienieni na alternatywny skuteczny schemat ART ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania lub powinni zostać wykluczeni z badania, jeśli ich schemat nie może zostać zmieniony.
15. Aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie muszą ukończyć lecznicze leczenie przeciwwirusowe i mieć miano wirusa poniżej granicy oznaczalności. Do badania kwalifikuje się pacjent, który ma wynik dodatni pod względem HCV Ab, ale ujemny pod względem HCV RNA w wyniku wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia choroby.
16. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku lub na którąkolwiek jego substancję pomocniczą, analogi lub leki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym.
17. Żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
18. Jednoczesne leczenie interleukiną-2, interferonem lub innymi niebadanymi środkami immunoterapeutycznymi lub lekami immunosupresyjnymi.
19. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania leczenia objętego badaniem.
20. Jednoczesne stosowanie chemioterapii przeciwnowotworowej, radioterapii, terapii hormonalnej lub terapii celowanej. Pacjenci z rakiem prostaty mogą kontynuować leczenie terapiami antyandrogenowymi i kośćmi (np. kwasem zoledronowym i denosumabem). Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian innych niż docelowe.