Um estudo de evofosfamida em combinação com zalifrelimabe e balstilimabe

Critérios de inclusão:

1. Câncer de próstata localmente avançado ou metastático resistente à castração confirmado histologicamente, câncer de pâncreas ou SCCHN negativo para HPV para os quais nenhuma outra linha de terapia padrão com benefício clínico demonstrado está disponível ou apropriada como tratamento.
2. Apropriado para entrar em um ensaio clínico com uma expectativa de vida mínima estimada de pelo menos 3 meses.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

4. Doença mensurável conforme definido por RECIST 1.1. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração podem ter doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios do PCWG3. Pacientes com doença avaliável devem ter evidência documentada de DP, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   • Progressão do PSA: mínimo de 2 valores crescentes (3 medições) obtidos com intervalo mínimo de 7 dias, sendo o último resultado de pelo menos ≥4,0 ng/mL.
   • Doença não óssea nova ou crescente de acordo com os critérios RECIST 1.1.
   • Cintilografia óssea positiva com 2 ou mais novas lesões (PCWG3).

5. Função adequada da medula óssea, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1:

   • Contagem de glóbulos brancos ≥2.500 células/mm3.
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500 células/mm3.
   • Contagem absoluta de linfócitos >500 células/mm3.
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Plaquetas ≥75.000 células/mm3.

6. Função hepática adequada, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1:

   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN institucional; para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, ≤3 × LSN institucional.
   • Aspartato aminotransferase (SGOT) e alanina aminotransferase (SGPT) ≤3 × LSN institucional; se houver metástases hepáticas, então ≤5 × LSN é permitido.
7. Pelo menos 3 semanas de quimioterapia citotóxica ou radioterapia anterior e pelo menos 5 meias-vidas ou 6 semanas, o que for mais curto, de terapia direcionada ou biológica, com exceção de anticorpos bloqueadores de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 para que é necessário apenas um intervalo de 2 semanas. Pacientes com câncer de próstata, a menos que tenham sido submetidos a orquiectomia prévia, podem continuar a receber terapia de privação androgênica, terapia antiandrogênica ou terapia que interfira na estimulação androgênica.
8. Todos os pacientes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia para fornecer uma nova amostra de tumor dentro de 14 dias do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que não puderem se submeter a uma biópsia na triagem devem enviar tecido tumoral de arquivo recuperado nos últimos 6 meses civis. Os pacientes também devem consentir em se submeter a uma biópsia entre o Dia 15 do Ciclo 2 e o Dia 8 do Ciclo 3 nos indivíduos em que é clinicamente seguro e alcançável. Uma biópsia não é necessária para participantes com câncer de próstata metastático com doença apenas óssea ou lesões inacessíveis de tecidos moles.
9. Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (pela fórmula de Cockcroft Gault) dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1

Critérios de exclusão:

1. História de doenças ou distúrbios autoimunes atualmente ativos/não controlados, incluindo doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artrite reumatóide, esclerose sistêmica (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener).
2. Pacientes com história prévia de quaisquer EAs de Grau 3 ou Grau 4 de terapia combinada anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PD-L-1.
3. História de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal, carcinomatose abdominal ou outros fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
4. Pacientes em uso de esteróides sistêmicos de longo prazo (> 10 mg diários de equivalente de prednisona iniciados> 2 semanas antes da inscrição no estudo). Esteroides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
5. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração do tratamento do estudo perigosa ou obscureça a interpretação dos EAs, por exemplo, uma condição associada a diarreia frequente ou doenças crónicas da pele, cirurgia recente (dentro de 30 dias) ou biópsia de cólon da qual o paciente não se recuperou, deficiências parciais de órgãos endócrinos ou abuso de substâncias.
6. Uso concomitante de medicamentos prolongadores do intervalo QT com risco de causar Torsades de Pointes (TdP).
7. História de fatores de risco para TdP, incluindo história familiar de síndrome do QT longo.
8. Intervalo QT corrigido (QTc) de ≥470 mseg calculado de acordo com a fórmula de Fridericia (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Pressão arterial sistólica (PA) sustentada >140 mmHg ou <90 mmHg e PA diastólica sustentada >100 mmHg ou <60 mmHg.
10. Pacientes com doença do sistema nervoso central relacionada ao câncer recentemente diagnosticada, não controlada e/ou não tratada. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que sejam radiograficamente ou clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas após a terapia e não apresentem evidência de cavitação ou hemorragia na(s) lesão(ões) cerebral(ões) são elegíveis se forem assintomáticos e não necessitarem de corticosteróides (devem ter descontinuado os esteróides em pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo).
11. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infarto do miocárdio dentro de 6 meses, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, arritmias cardíacas significativas, infecção ativa não controlada que requer terapia sistêmica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
12. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo.
13. Evidência atual de infecção ativa e não controlada, insuficiência cardíaca crônica classe III-IV da New York Heart Association, cirrose infantil documentada de classe B e C, pancreatite sintomática ativa ou doença médica não controlada que, na opinião do investigador, poderia comprometer a avaliação do estudo eficácia do tratamento.
14. Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (Exceção: pacientes com HIV bem controlado [por exemplo, CD4 ≥ 350 células/uL e carga viral indetectável] que estejam em uso eficaz (medicamento, dosagem e esquema associado à redução e controle da carga viral ) terapia antirretroviral (TARV) por ≥ 4 semanas são elegíveis). Pacientes com histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos últimos 12 meses não são elegíveis. Nota: As interações medicamentosas com a TARV ocorrem através de vários mecanismos, sendo as interações mediadas pelo citocromo P450 CYP3A4 as mais comuns. Pacientes que estão usando inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 concomitantes (por exemplo, ritonavir, cobicistate) ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 devem ser mudados para um regime de TARV eficaz alternativo ≥ 4 semanas antes da inscrição no estudo ou devem ser excluídos do estudo se seu regime não puder ser alterado.
15. Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B ou C. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC devem ter completado tratamento antiviral curativo e apresentar carga viral abaixo do limite de quantificação. Um paciente que é HCV Ab positivo, mas HCV RNA negativo devido a tratamento anterior ou resolução natural é elegível.
16. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do tratamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes ou análogos ou medicamentos de composição química ou biológica semelhante.
17. Vacina viva nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo.
18. Terapia concomitante com interleucina-2, interferon ou outros agentes imunoterápicos não incluídos no estudo ou agentes imunossupressores.
19. Uso concomitante de inibidores fortes ou moderados ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inscrição no estudo e durante o tratamento do estudo.
20. Uso concomitante de quimioterapia anticâncer, radioterapia, terapia hormonal ou terapia direcionada. Pacientes com câncer de próstata podem continuar o tratamento com terapias antiandrogênicas e direcionadas aos ossos (por exemplo, ácido zoledrônico e denosumabe). A radioterapia paliativa para lesões não alvo é permitida.