Studie Evofosfamidu v kombinaci se zalifrelimabem a balstilimabem

Kritéria zahrnutí:

1. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty, karcinom pankreatu nebo HPV-negativní SCCHN, pro které nejsou dostupné nebo vhodné jako léčba žádné jiné linie standardní terapie s prokázaným klinickým přínosem.
2. Vhodné pro zařazení do klinické studie s minimální odhadovanou délkou života alespoň 3 měsíce.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

4. Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1. Pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty mohou mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií PCWG3. Pacienti s hodnotitelným onemocněním musí mít zdokumentovaný důkaz PD, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

   • Progrese PSA: minimálně 2 stoupající hodnoty (3 měření) získané s odstupem minimálně 7 dnů, přičemž poslední výsledek byl alespoň ≥4,0 ng/ml.
   • Nové nebo narůstající nekostní onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
   • Pozitivní kostní sken se 2 nebo více novými lézemi (PCWG3).

5. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 7 dnů od cyklu 1, dne 1:

   • Počet bílých krvinek ≥2500 buněk/mm3.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500 buněk/mm3.
   • Absolutní počet lymfocytů >500 buněk/mm3.
   • Hemoglobin ≥9 g/dl.
   • Krevní destičky ≥75 000 buněk/mm3.

6. Přiměřená funkce jater, jak je definována následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 7 dnů od cyklu 1, den 1:

   • Bilirubin ≤1,5 ​​× institucionální ULN; pro pacienty se známým Gilbertovým syndromem ≤ 3 × ústavní ULN.
   • Aspartátaminotransferáza (SGOT) a alaninaminotransferáza (SGPT) ≤3 × institucionální ULN; jsou-li přítomny metastázy v játrech, je povolena hodnota ≤5 × ULN.
7. Minimálně 3 týdny od předchozí cytotoxické chemoterapie nebo radiační terapie a alespoň 5 poločasů nebo 6 týdnů, podle toho, co je kratší, od cílené nebo biologické léčby s výjimkou CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1 blokujících protilátek pro což vyžaduje pouze 2týdenní interval. Pacienti s rakovinou prostaty, pokud nepodstoupili předchozí orchiektomii, mohou nadále dostávat androgenní deprivační terapii, antiandrogenní terapii nebo terapii, která interferuje s androgenní stimulací.
8. Všichni pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii za účelem poskytnutí nového vzorku nádoru do 14 dnů od 1. cyklu. Pacienti musí také souhlasit s podstoupením biopsie mezi dnem 15 cyklu 2 a dnem 8 cyklu 3 u těch subjektů, u kterých je to klinicky bezpečné a dosažitelné. Biopsie není vyžadována u účastníků s metastatickým karcinomem prostaty s onemocněním pouze kostí nebo nepřístupnými lézemi měkkých tkání.
9. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockcroft Gaultova vzorce) během 7 dnů od cyklu 1, den 1

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza aktuálně aktivních/nekontrolovaných autoimunitních onemocnění nebo poruch, včetně zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy), revmatoidní artritidy, systémové sklerózy (sklerodermie), systémového lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitidy (např. Wegenerova granulomatóza).
2. Pacienti s předchozí anamnézou jakýchkoli AE stupně 3 nebo 4 z kombinované terapie anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 nebo anti-CTLA-4 a anti-PD-1/PD-L-1.
3. Anamnéza akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, gastrointestinální obstrukce, abdominální karcinomatózy nebo jiných známých rizikových faktorů pro perforaci střeva.
4. Pacienti dlouhodobě užívající systémové steroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu zahájeno > 2 týdny před zařazením do studie). Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
5. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studijní léčby nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, např. stav spojený s častým průjmem nebo chronickými kožními onemocněními, nedávný chirurgický zákrok (do 30 dnů) nebo biopsie tlustého střeva, z níž se pacient nezotavil, částečné nedostatečnosti endokrinních orgánů nebo zneužívání návykových látek.
6. Současné užívání léků prodlužujících QT interval s rizikem vyvolání Torsades de Pointes (TdP).
7. Anamnéza rizikových faktorů pro TdP, včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT.
8. Korigovaný interval QT (QTc) ≥470 msec vypočítaný podle Fridericiina vzorce (QTc=QT/RR [0,33]).
9. Trvalý systolický krevní tlak (TK) >140 mmHg nebo <90 mmHg a trvalý diastolický krevní tlak >100 mmHg nebo <60 mmHg.
10. Pacienti s nově diagnostikovaným, nekontrolovaným a/nebo neléčeným onemocněním centrálního nervového systému souvisejícím s rakovinou. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, které jsou rentgenologicky nebo klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě a nemají známky kavitace nebo krvácení v mozkové lézi (lézích), jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy (musí vysadit steroidy v minimálně 1 týden před zápisem do studia).
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, infarkt myokardu během 6 měsíců, nestabilní symptomatickou ischemickou chorobu srdeční, významné srdeční arytmie, aktivní nekontrolovanou infekci vyžadující systémovou léčbu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
12. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zařazením do studie.
13. Současné důkazy aktivní a nekontrolované infekce, chronického srdečního selhání třídy III-IV podle New York Heart Association, zdokumentované dětské cirhózy třídy B a C, aktivní symptomatické pankreatitidy nebo nekontrolovaného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit hodnocení studie účinnost léčby.
14. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (Výjimka: pacienti s dobře kontrolovaným HIV [např. CD4 ≥ 350 buněk/ul a nedetekovatelnou virovou zátěží], kteří byli na účinném (lék, dávkování a schéma spojené se snížením a kontrolou virové zátěže) ) vhodná antiretrovirová terapie (ART) po dobu ≥ 4 týdnů). Pacienti s anamnézou oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS) v posledních 12 měsících nejsou vhodní. Poznámka: K interakcím lék-lék s ART dochází mnoha mechanismy, přičemž nejčastější jsou interakce zprostředkované cytochromem P450 CYP3A4. Pacienti, kteří současně používají silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 (např. změněno.
15. Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo C. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze musí mít dokončenou kurativní antivirovou léčbu a musí mít virovou zátěž pod limitem kvantifikace. Pacient, který je HCV Ab pozitivní, ale HCV RNA negativní kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému ústupu, je způsobilý.
16. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studované léčby nebo kteroukoli z jejich pomocných látek nebo analogů nebo léků podobného chemického nebo biologického složení.
17. Živá vakcína během 4 týdnů před zařazením do studie.
18. Souběžná léčba interleukinem-2, interferonem nebo jinými imunoterapeutickými látkami, které nebyly předmětem studie, nebo imunosupresivy.
19. Současné užívání silných nebo středně silných inhibitorů nebo silných nebo středně silných induktorů CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zařazením do studie a po dobu trvání léčby ve studii.
20. Současné užívání protinádorové chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie nebo cílené léčby. Pacienti s rakovinou prostaty mohou pokračovat v léčbě antiandrogeny a terapiemi cílenými na kosti (např. kyselina zoledronová a denosumab). Paliativní radioterapie necílových lézí je povolena.