Syndrome de Cornelia De Lange : évaluation des effets positifs du traitement au lithium (CLoSER)

Objectifs de recherche

Cette étude vise à évaluer l'efficacité de la thérapie au carbonate de lithium sur les changements de comportement chez les patients atteints du syndrome de Cornelia de Lange (CdLS). Il s'agit d'une étude clinique pilote multicentrique et non commerciale. Les objectifs spécifiques sont les suivants :

RÉSULTAT PRINCIPAL

Amélioration des paramètres suivants:

• comportement évalué par la liste de contrôle du comportement aberrant (ABC Scale1), qui mesure également les symptômes psychiatriques et les troubles du comportement chez les patients souffrant de déficience intellectuelle; Résultats secondaires

Amélioration des paramètres suivants :

• Questionnaire SCQ (SCQ; Rutter, Bailey et Lord, 20032) pour évaluer les compétences en communication et le fonctionnement social;
• Échelle d'évaluation de l'autisme chez l'enfant (CARS 2 -T3) pour évaluer les comportements autistiques ;
• Performance cognitive à travers l'échelle de Leiter (Leiter-R, Roid & Miller, 19974), une échelle non verbale pouvant être utilisée pour des sujets entre 2 et 20 ans.
• Vineland Adaptive Behavior échelle 2 pour évaluer le fonctionnement adaptatif dans les différents domaines (moteur, communication, autonomie, socialisation). Pour les patients graves, lorsqu'une évaluation directe avec le Leiter peut être insignifiante ou impossible à mener, elle fournirait un quotient d'adaptation (aq).
• Qualité du sommeil grâce à l'échelle des troubles du sommeil pour les enfants (SDSC5), à administrer aux parents ; il existe deux versions, l'une pour les matières entre 6 et 16 ans, l'autre pour les enfants de 3 à 6 ans ;
• Impression de changement Impression clinique globale de changement (CGI-C) complétée par le clinicien à chaque visite ;
• Amélioration de la qualité de vie grâce à l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL6)
• Des biomarqueurs spécifiques seront utilisés pour mesurer la peroxydation lipidique dans les extraits cellulaires, les tissus et les fluides biologiques.

Introduction Le syndrome de Cornelia de Lange (CdLS) est une maladie génétique rare causée par des mutations autosomiques dominantes ou liées à l'X. La prévalence du SCdL est estimée entre 1 : 10 000 et 30 000 nouveau-nés, mais elle est probablement sous-estimée car les cas plus bénins peuvent ne pas être diagnostiqués. Ce syndrome se caractérise par une croissance lente avant et après la naissance avec une déficience intellectuelle et une petite taille, des malformations majeures telles que des anomalies faciales, des troubles neurologiques et des malformations gastro-intestinales et musculo-squelettiques. Les anomalies faciales particulières comprennent des sourcils arqués et fusionnés sur la ligne médiane, de longs cils, des narines antéversées, une bouche aux coins rabattus et une lèvre supérieure très fine. À ce jour, seules les interventions thérapeutiques médicales et chirurgicales visant à améliorer la qualité de vie sont recommandées pour ces patients. Aucun traitement pharmacologique n'est validé pour les troubles cognitifs/comportementaux. Environ 80 % des patients atteints de SCdL présentent des mutations dans l'un des 5 gènes suivants : NIPBL (60 %), SMC1A, SMC3, RAD21 et HDAC8. Ces gènes codent pour des protéines structurelles ou accessoires du complexe cohésine. Le complexe de cohésine est un système multimérique hautement conservé tout au long de l’évolution cellulaire, depuis les formes de vie les plus primitives jusqu’aux cellules humaines. Les cohésines sont des éléments essentiels au maintien structurel des chromosomes (SMC) et interagissent avec la chromatine en modulant son organisation. Les cohésines interviennent dans la ségrégation des chromatides sœurs et jouent un rôle fondamental dans le contrôle de l'expression des gènes. Une voie de signalisation impliquée dans toutes les étapes du développement du système nerveux central (SNC) est la voie WNT. Certaines de nos précédentes études ont montré qu'une altération du développement du SNC est liée à un défaut de la voie canonique du WNT. Les preuves actuelles suggèrent que les malformations du CdLS résultent d'une régulation négative des voies moléculaires au cours du développement embryonnaire et, dans ce contexte, nos études et des précédentes ont démontré que la voie canonique du WNT est perturbée. Il a également été récemment démontré que le WNT joue un rôle clé dans les fonctions du complexe de cohésine dans les modèles CdLS et les fibroblastes dérivés de patients. Nos études ont mis en évidence comment l'inhibition ou la perte de fonction des cohésines dans des modèles in vivo de CdLS affectent le développement du SNC. La voie de signalisation WNT est impliquée dans de nombreux événements dans le développement et le maintien de l'homéostasie des tissus adultes en régulant la prolifération cellulaire, la différenciation (y compris la prolifération des cellules souches), la migration, la stabilité génétique et l'apoptose, ainsi que dans le maintien des cellules souches adultes dans un état pluripotent. . L'activation de la voie WNT dépendante de LiCl est capable de sauver le phénotype affecté dans les modèles CdLS. Le lithium est déjà largement utilisé en psychiatrie et possède une longue histoire d’efficacité clinique en tant que premier médicament utilisé dans le traitement des maladies mentales. Ce médicament est approuvé pour le traitement du trouble bipolaire en raison de sa capacité à stabiliser la manie et la dépression. Son utilisation doit être correctement surveillée afin de maintenir des concentrations sanguines idéales (0,4-1,2 mEq/L) et de surveiller les éventuels effets secondaires. Récemment, certaines études ont évalué l'effet du lithium chez des patients présentant des caractéristiques communes au SCdL. Un essai clinique a proposé une thérapie au lithium pour le traitement du syndrome du X fragile, montrant des résultats prometteurs. Ces patients présentent des traits similaires à ceux des patients CdLS, en particulier une déficience intellectuelle et des troubles du spectre autistique. Une autre étude a démontré l’efficacité du traitement au lithium comme stabilisateur de l’humeur chez deux patients présentant des mutations du gène SHANK3 chez lesquels un trouble du spectre autistique a été diagnostiqué dans l’enfance. Le projet que nous présentons vise à transférer les données préliminaires obtenues lors d'études in vitro et in vivo aux patients atteints de CdLS.

En raison de la nature actuellement incurable du syndrome, ce traitement pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle visant à améliorer les déficiences comportementales et intellectuelles communément associées au CdLS.

Conception de l'étude Nous avons conçu une étude de traitement prospective de 52 semaines pour évaluer l'efficacité du carbonate de lithium dans le CdLS.

Centres d'étude et nombre de sujets Nous prévoyons d'inscrire au moins 34 sujets atteints de CDL, affiliés à l'unité de neuropsychiatrie enfant et adolescent de l'Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda à Milan, l'unité de pédiatrie de l'unité de neuropsychiatrie pour l'enfant et l'unité de neuropsychiatrie adolescente et adolescente opérationne (Uonpia) Fondazione Ircss Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico à Milan. Des analyses de laboratoire pour surveiller le traitement pharmacologique seront effectuées dans les laboratoires des ASST impliqués dans l'étude selon la pratique clinique. Le suivi des niveaux de peroxydation lipidique à des fins de recherche sera effectué dans les laboratoires de biologie appliqués du Département des sciences de la santé de l'Université de Milan, avec un financement du professeur Valentina Massa.

Critères d'inclusion

Le patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être admissible à la participation à l'étude:

• Âge> 4 ans
• Poids corporel dans la plage normale de la plage de référence pour les CDL, en fonction de l'âge et de la taille
• Diagnostic de CDLS basé sur des critères cliniques consensus et une mutation confirmée dans le gène NIPBL
• Régime de médicaments stables pendant 4 semaines avant le début de l'étude
• Consentement écrit signé par le parent/tuteur légal/représentant avant la visite de dépistage • Possibilité de prendre le médicament à l'étude fourni sous forme de gélules ou de gouttes (pour les patients plus jeunes et ceux ayant des difficultés à avaler) ou en association avec de la nourriture/des boissons
• Le soignant doit être en mesure de comprendre les instructions et de participer consciemment à l'étude

Critères d'exclusion

La présence de l'un des éléments suivants exclut un patient de la participation à l'étude:

• Le patient participe à un autre essai clinique
• Allongement de l'intervalle QT, dysfonctionnement thyroïdien, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, leucopénie ou autres troubles médicaux actuellement cliniquement significatifs (déterminés par l'investigateur), autres que ceux directement liés au SCdL.
• Intervalle ECG QTcF supérieur à 450 ms
• Diabète sucré sévère ou trouble métabolique héréditaire

Les sujets de recrutement des patients qui répondent aux critères définis d'inclusion et d'exclusion seront recrutés, après avoir signé le consentement éclairé, à l'unité de neuropsychiatrie de l'enfant et des adolescents de l'Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda à Milan, l'unité pédiatrique de l'Asst Lariana et de l'enfant et adolescente Unité de neuropsychiatrie (Uonpia) Fondazione Ircss Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico à Milan.

Les participants recevront un document d'information sur l'étude et un formulaire de consentement pour la collecte de matériel biologique. Ils recevront également un numéro de téléphone et une adresse e-mail à contacter s'ils souhaitent plus d'informations ou souhaitent se retirer de l'étude pour quelque raison que ce soit.

Les patients assisteront aux cliniques ambulatoires du Département de l'enfance et de la neuropsychiatrie des adolescents (Uonpia) à l'IRCSS CA 'Granda Foundation Ospedale Maggiore Policlinico à Milan pour l'évaluation initiale du NPI (T0). Pendant la période d'intervention, des visites de surveillance auront lieu à l'unité de neuropsychiatrie de l'enfance et des adolescents d'Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda à Milan et l'unité pédiatrique d'Asst Lariana aux points de temps suivants: T1, T2, T3, T4, T5 et T6 suivants: T1, T2, T3, T4, T5 et T6 .

À la fin de la période d'intervention, les participants retourneront à l'Uonpia à l'IRCSS CA 'Granda Foundation Ospedale Maggiore Policlinico de Milan (T7) pour assurer la continuité des soins par une équipe d'experts dédiée.

Méthodes Le médicament d'étude, administré à une dose de 10 mg / kg deux fois par jour (150 mg ou 300 mg de comprimés de carbonate de lithium), sera donné aux patients avec un intervalle de 12 heures entre les doses. Ce régime de dosage proposé est basé sur des expériences antérieures avec le carbonate de lithium chez les patients pédiatriques. Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler des capsules, le médicament d'enquête (IMP) peut être fourni en solution.

Le médicament sera prescrit à l'aide d'une prescription blanche et les coûts seront entièrement couverts par l'association des patients CDLS. Les patients recevront un approvisionnement initial du médicament au début de l'étude (T0) pendant une durée de 2 à 4 semaines. Le titrage de dose au deuxième niveau de dose doit être achevé au jour 15. S'il n'y a aucune préoccupation concernant la tolérabilité, les patients continueront sur la dose maximale tolérée (MTD), même s'il s'agit de la dose finale. Les patients recevront un approvisionnement des médicaments d'étude à chaque visite.

Le soignant enregistrera la date, l'heure et le nombre de capsules administrées sur le formulaire de rapport de cas (CRF). Les symptômes de l'intolérance au traitement comprennent les nausées, les vomissements, la diarrhée, les tremblements de main, la fatigue et la faiblesse musculaire. Si une intolérance se produit au cours de l'étude, l'investigateur peut réduire la dose du patient, mettre en œuvre une seule interruption de dose ou passer à un dosage de jours alternatif. Les patients qui ne peuvent pas tolérer le traitement même après une interruption de dose doivent être retirés de l'étude.

Le processus de réduction progressive du traitement impliquera une réduction progressive de la posologie, en réduisant de moitié la dose tous les trois jours jusqu'à l'arrêt complet. Les médicaments suivants sont interdits avant et pendant l’étude :

• Antidépresseurs concomitants (comme la venlafaxine et les antidépresseurs tricycliques)
• Antipsychotiques (y compris la clozapine, l'halopéridol, les phénothiazines et la rispéridone)
• Antiépileptiques (comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital)
• Inhibiteurs de l'ACE
• Amiodarone
• Bloqueurs des canaux calciques
• Diurétiques (comme les thiazides et l'acétazolamide)
• Métronidazole
• Aminophylline
• Mannitol

Responsabilités Conformément aux exigences de l'ICH et de la FDA, l'enquêteur doit toujours être en mesure de tenir compte de tous les médicaments d'étude fournis. À la fin de l'étude, il doit être possible de concilier les dossiers de livraison avec les dossiers d'utilisation et de retour. Toute divergence doit être prise en compte. En aucun cas, l'investigateur ne peut utiliser des médicaments autres que ceux indiqués dans le protocole. Collecte et analyse des données L'étude comprendra les phases suivantes: - Dépistage / ligne de base (T0): les sujets seront pris en compte pour l'étude s'ils répondent aux critères d'inclusion. Cette phase comprend: l'anamnèse, y compris les antécédents médicamenteux chez les patients traités et l'évaluation des médicaments concomitants et l'évaluation clinique. Chaque sujet subira une évaluation cognitive (échelle Leiter-R et Vineland Adaptive Behavior Scales 2), les échelles comportementales (ABC et CARS-T) Scales de communication et de fonctionnement social (SCQ), les échelles de qualité du sommeil (SDSC) et la qualité de vie (PEDSQL) En collaboration avec le Dr Ajmone de l'U.O. de l'enfance et de la neuropsychiatrie des adolescents (Uonpia) Fondazione Ircss Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Les tests de laboratoire (hématologie, biochimie, analyse d'urine, test de grossesse sérique pour les femmes post-pubertales et les tests de fonction thyroïdienne) et l'ECG à 12 dérivations seront effectués. Dans le laboratoire de biologie appliqué UNIMI, les taux plasmatiques de TBARS, connus pour être associés au traitement au lithium, seront évalués. Un consentement éclairé écrit sera recueilli auprès des parents / représentants légaux des patients atteints de CDLS éligibles désireux de participer à l'étude. - Démarrer le traitement médicamenteux (SDT, 1 semaine après T0): Les patients inclus dans l'étude commencent à prendre le médicament après l'évaluation clinique des tests effectués à T0. L'échantillonnage sanguin sera effectué pour préparer des lignées lymphoblastoïdes dérivées du patient par des lymphocytes immortalisants avec le virus d'Epstein-Barr (EBV) à la "Istituto Giannina Gaslini" dans GenoA et la mutation des lignées cellulaires immortalisées sera confirmée en utilisant des techniques génétiques moléculaires telles que PCR et le séquençage de Sanger au laboratoire de génétique médicale de l'Université de Milan. La préparation des lignes garantit un matériau génétiquement caractérisé sur lequel effectuer des tests moléculaires et de cytotoxicité.

• T1 (2 semaines ± 3 jours après le SDT): évaluation clinique, tests de laboratoire, y compris les taux sériques de lithium, la fonction thyroïdienne et rénale et l'ECG. Tout événement indésirable sera enregistré et des médicaments concomitants seront évalués.
• T2 (2 semaines ± 3 jours après T1): évaluation clinique, tests sanguins, y compris les taux sériques de lithium, la fonction thyroïdienne et rénale et l'ECG, ainsi que des problèmes de sécurité.
• T3 (1 mois ± 1 semaine après T2) : évaluation clinique, tests de laboratoire (hématologie, biochimie, analyse d'urine, test de grossesse sérique pour les femmes post-pubères et test de la fonction thyroïdienne) et ECG. Les niveaux plasmatiques de TBARS seront évalués.
• T4 (1 mois ± 1 semaine après T3): évaluation clinique, tests sanguins, y compris le taux de lithium sérique, la fonction thyroïdienne et rénale et l'ECG, ainsi que des problèmes de sécurité.
• T5 (3 mois ± 1 semaine après T4) : tests de laboratoire (hématologie, biochimie, taux de lithium sérique, analyse d'urine, test de grossesse sérique pour les femmes post-pubères et test de la fonction thyroïdienne) et un ECG à 12 dérivations sera effectué. Les niveaux plasmatiques de TBARS seront évalués.
• T6 (3 mois ± 1 semaine après T5) ) - fin de la première période d'étude : Tests de laboratoire (hématologie, biochimie, taux de lithium sérique, analyse d'urine, test de grossesse sérique pour les femmes post-pubères et tests de la fonction thyroïdienne) et ECG 12 dérivations sera effectuée. Les niveaux plasmatiques de TBARS seront évalués.
• Suivi T7 (3 mois ± 1 semaine après T6): Tous les patients reviendront pour les évaluations finales. Un niveau de sécurité final (tests de laboratoire, ECG, signes vitaux) et évaluation de l'efficacité seront effectués. Les échelles de base et les tests seront répétés.

Les patients qui bénéficient d'une thérapie au lithium se verront garantir la poursuite du traitement et les contrôles de tolérance/sécurité des médicaments associés. D'autres analyses font partie de la pratique clinique pour la prise en charge des patients CdLS.

Taille de l'échantillon L'étude recrute au moins 34 patients. La taille de l'échantillon a été calculée à l'aide du test de Wilcoxon en considérant comme hypothèse nulle qu'il n'y a pas de différence dans le paramètre de résultat principal (échelle ABC) après le traitement et comme hypothèse alternative qu'après le traitement, la valeur ABC-c diminue de 16 points (selon essai clinique sur l'efficacité du lithium chez les patients atteints du X18 fragile) et en prenant en compte un abandon de 10 %.

En particulier, le test de Wilcoxon bilatéral pour les données appariés, appliquée à un échantillon de 30 sujets, obtient une puissance supérieure à 0,999 dans la détection d'une moyenne des différences égales à 16,0 avec un écart-type estimé des différences égales à 10,0, à AT AT AT AT Un niveau de signification de 0,050, en supposant que la distribution réelle des différences est normale. Un 10% des décrocheurs possibles est attendu, de sorte que la taille de l'échantillon gonflé devient égal à 30 1 0,1 = 30 0,9 = 33,33 ..., qui est ensuite augmentée à 34, l'entier plus élevé le plus proche. Les patients seront considérés comme ayant terminé l'étude après avoir effectué la dernière visite de suivi. Les patients peuvent se retirer de l'étude à tout moment en fonction de leur décision ou l'enquêteur peut décider de quitter l'étude pour des raisons de non-conformité ou de sécurité. Le but de l'étude est d'évaluer si le traitement au lithium pourrait être une option valable pour améliorer le comportement et les performances cognitives chez les patients atteints de CDL. Analyse statistique Les données cliniques, démographiques et biochimiques seront présentées sous forme de moyenne et d'écart type, si elles sont normalement distribuées, autrement comme une plage médiane et interquartile pour les variables continues, et en pourcentages pour les variables catégoriques. Pour les comparaisons pré / post, les différences dans les variables continues seront analysées par test t apparié (ou équivalent non paramétrique - test de Wilcoxon) ou test McNEmar pour les variables qualitatives; Le test du chi carré ou le test exact de Fisher, comme le plus approprié, sera utilisé pour les variables catégorielles. Des tests statistiques spécifiques et des corrections peuvent être utilisés si nécessaire. Les changements mesurés à plusieurs moments seront évalués par une analyse des mesures répétées de la variance ou du test de Friedman.