Cornelia De Langes syndrom: Bedömning av positiva effekter av litiumbehandling (CLoSER)

Forskningsmål

Denna studie syftar till att utvärdera effektiviteten av litiumkarbonatterapi på beteendeförändringar hos patienter med Cornelia de Lange -syndrom (CDL). Detta är en multicenter och icke-kommersiell pilotklinisk studie. De specifika målen är följande:

Primärresultat

Förbättring i följande parametrar:

• Beteende bedömd av avvikande beteendechecklista (ABC -skala1), som mäter psykiatriska symtom och beteendestörningar också hos patienter med intellektuell funktionshinder; Sekundära resultat

Förbättring av följande parametrar:

• SCQ frågeformulär (SCQ; Rutter, Bailey&Lord, 20032) för att bedöma kommunikationsförmåga och social funktion;
• Barndom Autism Rating Scale (Cars 2 -T3) för att bedöma autistiskt beteende;
• Kognitiv prestanda genom Leiter-skalan (Leiter-R, Roid & Miller, 19974), en icke-verbal skala som kan användas för ämnen mellan 2 och 20 år gamla.
• Vineland Adaptive Behaviour Scales 2 för att utvärdera adaptiv funktion i de olika områdena (motor, kommunikation, autonomi, socialisering). För allvarliga patienter, där en direkt utvärdering med Leiter kan vara obetydlig eller omöjlig att utföra, skulle det ge en anpassningskvotient (AQ).
• Sömnkvalitet genom sömnstörningar Skala för barn (SDSC5), som ska administreras till föräldrar; Det finns två versioner, en för ämnen mellan 6 och 16 år, den andra för barn 3-6 år;
• Impression of Change Clinical Global Impression of Change (CGI-C) fylls i av läkaren vid varje besök;
• Förbättring i livskvalitet genom pediatrisk livskvalitet (PEDSQL6)
• Specifika biomarkörer kommer att användas för att mäta lipidperoxidation i cellextrakt, vävnader och biologiska vätskor.

Introduktion Cornelia de Lange Syndrome (CDLS) är en sällsynt genetisk störning orsakad av autosomala dominerande eller X-länkade mutationer. Förekomsten av CDL: er beräknas vara 1: 10.000-30 000 nyfödda, men den är förmodligen underskattad eftersom mildare fall inte får diagnostiseras. Detta syndrom kännetecknas av långsam tillväxt före och efter födseln med intellektuell funktionshinder och kort status, stora missbildningar såsom ansiktsavvikelser, neurologiska störningar och gastrointestinala och muskuloskeletala missbildningar. Själva ansiktsavvikelser inkluderar välvda och smälta ögonbrynen på mittlinjen, långa ögonfransar, anteverterade näsborrar, en mun med nedåtvänd hörn och en mycket tunn överläpp. Hittills rekommenderas endast medicinska och kirurgiska terapeutiska ingripanden för att förbättra livskvaliteten för dessa patienter. Ingen farmakologisk terapi valideras för kognitiva/beteendestörningar. Cirka 80% av patienterna med CDL: er har mutationer i en av följande 5 gener: NIPBL (60%), SMC1A, SMC3, RAD21 och HDAC8. Dessa gener kodar för strukturella eller tillbehörsproteiner i kohesinkomplexet. Kohesinkomplexet är ett multimeriskt system, mycket bevarat under hela cellulär utveckling från de mest primitiva livsformerna till mänskliga celler. Kohesiner är väsentliga element för strukturellt underhåll av kromosomer (SMC) och interagerar med kromatin som modulerar dess organisation. Kohesiner förmedlar segregeringen av systerkromatider och spelar en grundläggande roll i kontrollen av genuttryck. En signalväg som är involverad i alla steg i CNS -utvecklingen (CNS) (CNS) är Wnt -vägen. Några av våra tidigare studier har visat att en förändring av CNS -utvecklingen är relaterad till en defekt i den kanoniska Wnt -vägen. Nuvarande bevis tyder på att CDLS -missbildningar är resultatet av nedreglering av molekylvägar under embryonal utveckling och i detta sammanhang har våra och tidigare studier visat att den kanoniska Wnt -vägen är störd. WNT har också nyligen visat sig spela en nyckelroll i funktionerna i kohesinkomplexet i CDLS-modeller och patient-härledda fibroblaster. Våra studier har framhävt hur hämning eller förlust av funktion av kohesiner i in vivo -modeller av CDL: er påverkar CNS -utvecklingen. Wnt -signalvägen är involverad i många händelser i utveckling och underhåll av vuxenvävnadshomeostas genom att reglera cellproliferation, differentiering (inklusive stamcellsproliferation), migration, genetisk stabilitet och apoptos, samt för att upprätthålla vuxna stamceller i ett pluripotent tillstånd . LiCl-beroende aktivering av Wnt-vägen kan rädda den drabbade fenotypen i CDLS-modeller. Litium används redan allmänt i psykiatri och har en lång historia av klinisk effekt som det första läkemedlet som används vid behandling av psykisk sjukdom. Detta läkemedel är godkänt för behandling av bipolär störning på grund av dess förmåga att stabilisera mani och depression. Användningen måste övervakas korrekt så att idealiska blodkoncentrationer upprätthålls (0,4-1,2 mEq/L) och för att övervaka möjliga biverkningar. Nyligen har vissa studier utvärderat effekten av litium hos patienter med funktioner som är gemensamma för CDL: er. En klinisk prövning föreslog litiumterapi för behandling av bräckligt X -syndrom som visar lovande resultat. Dessa patienter uppvisar egenskaper som liknar de hos CDLS -patienter, särskilt intellektuella funktionsnedsättningar och autismspektrumstörningar. En annan studie visade effekten av litiumbehandling som en humörstabilisator hos två patienter med Shank3 -genmutationer som diagnostiserades med autismspektrumstörning i barndomen. Projektet vi presenterar syftar till att överföra de preliminära uppgifterna som erhållits från in vitro och in vivo -studier till patienter med CDL: er.

På grund av syndromets för närvarande obehandlade karaktär kan denna behandling representera en potentiell terapeutisk strategi som syftar till att förbättra beteendemässiga och intellektuella funktionsnedsättningar som vanligtvis är förknippade med CDL: er.

Studiedesign Vi designade en 52-veckors prospektiv behandlingsstudie för att utvärdera effekten av litiumkarbonat i CDLS

Studiecentra och antal ämnen vi planerar att registrera minst 34 ämnen med CDL: er, anslutna till barn- och ungdomars neuropsykiatrienhet i Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda i Milan, pediatrikenheten för ASST LARIANA OCH BARN OCH ADOLESCENT NEUPSYMARY OPERATION (Uonpia) Fondazione Ircss CA 'GRATA Ospedale Maggiore Policlinico i Milano. Laboratorieanalyser för övervakning av farmakologisk behandling kommer att utföras vid laboratorierna för de ass som är involverade i studien enligt klinisk praxis. Övervakning av lipidperoxidationsnivåer för forskningsändamål kommer att utföras i de tillämpade biologiska laboratorierna vid Department of Health Sciences, University of Milan, med finansiering från prof. Valentina Massa.

Inkluderingskriterier

Patienten måste uppfylla alla följande inkluderingskriterier för att vara berättigade till deltagande i studien:

• Ålder> 4 år
• Kroppsvikt inom det normala intervallet i referensområdet för CDL: er, baserat på ålder och höjd
• Diagnos av CDL: er baserade på konsensuskliniska kriterier och en bekräftad mutation i NIPBL -genen
• Stabilt läkemedelsregim i 4 veckor innan studien startade
• Skriftligt samtycke undertecknat av förälder/juridisk vårdnadshavare/representant före screeningbesöket • Förmåga att ta studiemedicin som tillhandahålls i kapslar eller droppar (för yngre patienter och de med svårigheter att svälja) eller kombineras med mat/dryck
• Vårdgivaren måste kunna förstå instruktionerna och delta medvetet i studien

Uteslutningskriterier

Närvaron av något av följande utesluter en patient från deltagande i studien:

• Patienten deltar i en annan klinisk prövning
• QT-förlängning, sköldkörteldysfunktion, njursvikt, leversvikt, leukopeni eller andra för närvarande kliniskt signifikanta medicinska störningar (bestäms av utredaren), andra än de som är direkt relaterade till CdLS
• EKG QTCF -intervall större än 450 msek
• Svår diabetes mellitus eller ärftlig metabol störning

Patientrekrytering Ämnen som uppfyller de definierade inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att rekryteras, efter att ha undertecknat det informerade samtycket, till Child and Adolescent Neuropsychiatry Unit vid ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda i Milano, Pediatrics Unit av ASST Lariana and the Child and Adolescent Neuropsykiatrisk enhet (UONPIA) Fondazione IRCSS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano.

Deltagarna får ett informationsdokument om studien och en samtyckesblankett för insamling av biologiskt material. De kommer också att få ett telefonnummer och en e-postadress att kontakta om de vill ha mer information eller vill dra sig ur studien av någon anledning.

Patienter kommer att delta i poliklinikklinikerna vid avdelningen för barndom och ungdomar neuropsykiatri (Uonpia) vid IRCSS CA 'GRATA Foundation Ospedale Maggiore Policlinico i Milano för den första NPI -utvärderingen (T0). Under interventionsperioden kommer övervakningsbesök att äga rum vid barndomen och ungdomars neuropsykiatrienhet i Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda i Milano och Pediatrics -enheten i Asst Lariana vid följande tidpunkter: T1, T2, T3, T4, T5 och T6 .

I slutet av interventionsperioden kommer deltagarna att återvända till UONPIA vid IRCSS Ca' Granda Foundation Ospedale Maggiore Policlinico i Milano (T7) för att säkerställa kontinuitet i vården av ett dedikerat team av experter.

Metoder Studiemedlet, administrerat vid en dos av 10 mg/kg två gånger dagligen (150 mg eller 300 mg litiumkarbonattabletter), kommer att ges till patienter med ett intervall på 12 timmar mellan doserna. Denna föreslagna doseringsregim är baserad på tidigare erfarenheter av litiumkarbonat hos barn. För patienter som inte kan svälja kapslar kan den undersökande läkemedlet (IMP) tillhandahållas som en lösning.

Läkemedlet kommer att förskrivas med ett vitt recept, och kostnaderna kommer att täckas fullt ut av CDLS Patients Association. Patienter kommer att få en initial tillförsel av läkemedlet i början av studien (T0) under en varaktighet av 2 till 4 veckor. Dostitrering till den andra dosnivån måste slutföras dag 15. Om det inte finns några problem när det gäller tolerabilitet kommer patienterna att fortsätta på den maximala tolererade dosen (MTD), även om det är den slutliga dosen. Patienter kommer att få ett utbud av studieläkemedel vid varje besök.

Vårdgivaren kommer att registrera datum, tid och antal kapslar som administreras i formsrapportformuläret (CRF). Symtom på behandlingsintolerans inkluderar illamående, kräkningar, diarré, handskakningar, trötthet och muskelsvaghet. Om någon intolerans inträffar under studien kan utredaren minska patientens dos, implementera en enda dosavbrott eller byta till alternativ dagsdosering. Patienter som inte kan tolerera behandlingen även efter ett dosavbrott måste dras tillbaka från studien.

Nedtrappningsprocessen för behandlingen kommer att innebära en gradvis minskning av dosen, halvering av dosen var tredje dag tills helt upphör. Följande mediciner är förbjudna före och under studien:

• Samtidiga antidepressiva medel (som venlafaxin och tricykliska antidepressiva)
• Antipsykotika (inklusive clozapin, haloperidol, fenotiaziner och risperidon)
• Antiepileptika (som karbamazepin, fenytoin och fenobarbital)
• ACE -hämmare
• Amiodaron
• Kalciumkanalblockerare
• Diuretics (som tiazider och acetazolamid)
• Metronidazol
• Aminofyllin
• Mannitol

Ansvar I enlighet med ICH- och FDA -kraven måste utredaren alltid kunna redovisa alla levererade studieläkemedel. I slutet av studien måste det vara möjligt att förena leveransposterna med användningen och returnerar poster. Eventuella avvikelser måste redovisas. Under inga omständigheter får utredaren använda andra studieläkemedel än de som anges i protokollet. Datainsamling och analys Studien kommer att inkludera följande faser: - Screening / baslinje (T0): Ämnen kommer att övervägas för studien om de uppfyller inkluderingskriterierna. Denna fas inkluderar: anames, inklusive läkemedelshistoria hos behandlade patienter och bedömning av samtidiga mediciner och klinisk bedömning. Varje ämne kommer att genomgå kognitiv bedömning (Leiter-R-skala och Vineland Adaptive Behaviour Scales 2), Behavioural Scales (ABC och Cars-T) kommunikation och sociala funktionsskalor (SCQ), Sleep Quality Scales (SDSC) och livskvalitet (PEDSQL) I samarbete med Dr. Ajmone från U.O. av barndom och ungdomar neuropsykiatri (Uonpia) Fondazione ircss ca 'grea ospedale maggiore Policlinico di Milano. Laboratorietester (hematologi, biokemi, urinalys, serumgraviditetstest för post-pubertala kvinnor och sköldkörtelfunktionstester) och 12-ledande EKG kommer att utföras. I Unimi Applied Biology Laboratory kommer plasmanivåer av TBAR, kända för att vara associerade med litiumbehandling, att utvärderas. Skriftligt informerat samtycke kommer att samlas in från föräldrar/juridiska företrädare för berättigade CDLS -patienter som är villiga att delta i studien. - Starta läkemedelsbehandling (SDT, 1 vecka efter T0): Patienter som ingår i studien börjar ta läkemedlet efter klinisk utvärdering av testerna utförda vid T0. Blood sampling will be performed to prepare patient-derived lymphoblastoid lines by immortalizing lymphocytes with Epstein-Barr virus (EBV) at the "Istituto Giannina Gaslini" in Genoa and the mutation of the immortalized cell lines will be confirmed using molecular genetic techniques such as PCR och Sanger -sekvensering vid Medical Genetics Laboratory vid University of Milan. Beredningen av linjerna garanterar genetiskt karakteriserat material för att utföra molekylära och cytotoxicitetsanalyser.

• T1 (2 veckor ± 3 dagar efter SDT): klinisk utvärdering, laboratorietester inklusive serumlitiumnivåer, sköldkörtel- och njurfunktion samt EKG. Eventuella biverkningar kommer att registreras och samtidig medicinering kommer att utvärderas.
• T2 (2 veckor ± 3 dagar efter T1): klinisk utvärdering, blodprov inklusive serumlitiumnivåer, sköldkörtel- och njurfunktion och EKG, samt säkerhetsfrågor.
• T3 (1 månad ± 1 vecka efter T2): Klinisk utvärdering, laboratorietester (hematologi, biokemi, urinalys, serumgraviditetstest för post-pubertala kvinnor och sköldkörtelfunktionstest) och EKG. Plasma TBARS -nivåer kommer att bedömas.
• T4 (1 månad ± 1 vecka efter T3): Klinisk utvärdering, blodprover inklusive serum litiumnivå, sköldkörtel och njurfunktion och EKG samt säkerhetsproblem.
• T5 (3 månader ± 1 vecka efter T4): Laboratorietester (hematologi, biokemi, serumlitiumnivå, urinanalys, serumgraviditetstest för postpubertala kvinnor och sköldkörtelfunktionstest) och 12-avlednings-EKG kommer att utföras. TBARS-nivåer i plasma kommer att bedömas.
• T6 (3 månader ± 1 vecka efter T5) ) - slutet av den första studieperioden: Laboratorietester (hematologi, biokemi, serumlitiumnivå, urinanalys, serumgraviditetstest för postpubertala kvinnor och sköldkörtelfunktionstester) och 12-avlednings-EKG kommer att utföras. TBARS-nivåer i plasma kommer att bedömas.
• Uppföljning T7 (3 månader ± 1 vecka efter T6): Alla patienter kommer tillbaka för slutliga bedömningar. En slutlig säkerhetsnivå (laboratorietester, EKG, vitala tecken) och effektbedömning kommer att utföras. Baslinjeskalor och tester kommer att upprepas.

Patienter som drar nytta av litiumbehandling kommer att garanteras fortsatt behandling och tillhörande läkemedels-tolerabilitet/säkerhetskontroller. Andra analyser är en del av klinisk praxis för hantering av CdLS-patienter.

Provstorlek Studien registrerar minst 34 patienter. Provstorleken beräknades med användning av Wilcoxon-testet med tanke på som en nollhypotes om att det inte finns några skillnader i den primära utfallsparametern (ABC-skala) efter behandling och som en alternativ hypotes att efter behandlingen ABC-C-värdet minskar med 16 poäng (enligt Per Per Per Klinisk prövning på effektiviteten av litium hos patienter med bräcklig X18) och med hänsyn till en 10% -fall.

I synnerhet uppnår det två-tailed Wilcoxon-testet för parade data, tillämpade på ett prov på 30 försökspersoner, en kraft som är större än 0,999 vid detektering av ett medelvärde av skillnaderna som är lika med 16,0 med en uppskattad standardavvikelse av skillnaderna som är lika med 10,0, vid En signifikansnivå på 0,050, förutsatt att den faktiska fördelningen av skillnaderna är normal. En 10% av möjliga bortfall förväntas, så den uppblåsta provstorleken blir lika med 30 1 0,1 = 30 0,9 = 33,33 ..., vilket sedan ökas till 34, det närmaste högre heltalet. Patienter kommer att anses ha avslutat studien efter att ha genomfört det senaste uppföljningsbesöket. Patienter kan när som helst dra sig ur studien enligt deras beslut eller utredaren kan besluta att lämna studien av bristande efterlevnad eller säkerhetsskäl. Syftet med studien är att utvärdera om litiumbehandling kan vara ett giltigt alternativ för att förbättra beteende och kognitiv prestanda hos patienter med CDL: er. Statistisk analys Kliniska, demografiska och biokemiska data kommer att presenteras som medel- och standardavvikelse, om de normalt distribueras, annars som median- och interkvartilområde för kontinuerliga variabler och som procenttal för kategoriska variabler. För före/efter jämförelser kommer skillnader i kontinuerliga variabler att analyseras med parat t-test (eller icke-parametrisk ekvivalent-Wilcoxon-test-) eller McNemar-test för kvalitativa variabler; Chi-square-testet eller Fisher Exact-testet, som mest lämpligt, kommer att användas för kategoriska variabler. Specifika statistiska tester och korrigeringar kan användas vid behov. Förändringar uppmätta vid flera tidpunkter kommer att utvärderas genom upprepade måttanalys av varians eller Friedman -test.