Essai de xl092 en combinaison avec l'immunothérapie chez les patients qui progressent sur un traitement adjuvant dans le RCC à cellules claires (EXACT)

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la publication d'informations sur la santé personnelle avant l'inscription. Remarque: L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenu séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Statut de performance ECOG de 0-1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
4. RCC avancé ou métastatique avec une composante cellulaire claire.
5. Les sujets qui ont progressé sur ou après l'adjuvant anti-PD-1 seront éligibles tant qu'ils n'ont reçu aucune autre thérapie systémique. Pour ceux qui progressent sur une thérapie adjuvante, une période de lavage d'au moins 2 semaines serait nécessaire.
6. Maladie mesurable par récicte 1.1.
7. Le traitement antérieur du cancer doit avoir inclus un anti-PD-1 / L1. Le traitement antérieur doit avoir été achevé au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement de l'étude et le sujet doit s'être remis de tous les effets toxiques aiguës réversibles du régime (autre que l'alopécie) à grade ≤ 1 ou de base. La toxicité non résolue de grade 2 ou plus du traitement des inhibiteurs de point de contrôle antérieure exclura un sujet de l'inscription.

8. Démontrez une fonction d'organe adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 2 semaines précédant l'enregistrement.

   • Nombre de neutrophiles absolus (ANC): ≥ 1500 / mm3 sans granulocytes Soupchance du facteur stimulant des colonies dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collection de laboratoire
   • Nombre de plaquettes (PLT): ≥ 100 000 / mm3; sans transfusion dans les 2 semaines suivant le dépistage de la collecte des échantillons de laboratoire.
   • Hémoglobine (HGB): ≥ 9 g / dl
   • Créatinine sérique ou CRCL calculée à l'aide de Cockgroft Gault Equation: Créatinine sérique <1,5 Limite supérieure de la normale (ULN) ou Claitement CR calculé> 40 ml / min
   • Rapport de protéine / créatinine urinaire (UPCR): ≤1 mg / mg (≤ 113,2 mg / mmol) créatinine
   • Bilirubine: ≤ 1,5 × uln (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert <3 x uln)
   • Aspartate aminotransférase (AST): ≤ 3 × uln
   • Alanine aminotransférase (alt): ≤ 3 × uln
   • Phosphatase alcaline (ALP): ≤ 3 × uln. Pour les sujets avec des métastases osseuses documentées ALP ≤ 5x uln
   • Ratio normalisé international (INR): ≤ 1,5 x uln
   • Temps de thromboplastine partiel activé (APTT): ≤ 1,2 × uln
9. Les femmes de potentiel de procréation doivent avoir un test de grossesse d'urine ou de sérum négatif dans les 2 semaines précédant l'enregistrement. Si un test d'urine est effectué et qu'il est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
10. Les femmes de potentiel de procréation qui sont sexuellement actives avec un homme capable de père un enfant doivent être disposées à s'abstenir des rapports sexuels péniens-vaginaux ou à utiliser une ou des méthodes efficaces de contraception. Les mâles capables de père un enfant qui sont sexuellement actifs avec des femmes de potentiel de procréation doivent être disposés à s'abstenir de rapports de revenus péniens-vaginaux ou à utiliser une (s) méthode (s) de contraception efficace.
11. Les patients connues infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement sont admissibles à cet essai. Les tests ne sont pas requis lors du dépistage, sauf si le mandat de la politique locale.
12. Les patients présentant une infection chronique chronique sur le virus chronique de l'hépatite B (VHB) doivent avoir une charge virale HBV indétectable sur une thérapie suppressive, si indiqué. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéries. Pour les patients atteints d'infection par le VHC qui sont actuellement sous traitement, la charge virale du VHC doit être indétectable pour être éligible à cet essai. Les tests ne sont pas requis lors du dépistage, sauf si le mandat de la politique locale.
13. Tel que déterminé par le médecin inscrit ou le conçu du protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pour toute la durée de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Radiothérapie pour les métastases osseuses en 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents de la radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
2. Les métastases cérébrales connues ou les maladies péridurales crâniennes à moins d'être traitées de manière adéquate avec radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: les sujets ayant une conclusion accessoire d'une lésion cérébrale isolée <1 cm de diamètre peuvent être éligibles après l'approbation du sponsor-investigateur si la lésion est radiographiquement stable pendant 4 semaines avant la première dose et ne nécessite pas de traitement par jugement de l'investigateur. Remarque: Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose de traitement de l'étude.
3. Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.
4. Infection active nécessitant une thérapie systémique. Remarque: Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation chronique de la maladie pulmonaire obstructive) sont éligibles à l'étude.
5. Test de TB positif avec une infection mycobactérienne active nécessitant un traitement systémique.
6. Enceinte ou allaitée (Remarque: le lait maternel ne peut pas être stocké pour une utilisation future pendant que la mère est traitée à l'étude).
7. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves à l'étude des médicaments ou de l'un de leurs excipients.
8. Les patients présentant une tume maligne antérieure ou simultanée dont les antécédents naturels ou le traitement ont le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'enquête, par discrétion du médecin traitant, ne sont pas éligibles à cet essai.
9. Administration d'un vaccin vivant et atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement de l'étude.
10. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, d'organisation de la pneumonie, de pneumonite induite par le médicament, de pneumonite idiopathique ou de preuves de pneumonite active.
11. Allogreffe d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques
12. Incapacité à avaler des médicaments oraux.
13. Les principales maladies cardiovasculaires, pulmonaires, hématologiques ou psychiatriques incontrôlées qui feraient du sujet un mauvais candidat d'étude.
14. Les sujets sur des doses thérapeutiques de LMWH ou des inhibiteurs de facteur direct spécifié XA Rivaroxaban, Edoxaban ou Apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la randomisation et sans tumeurs cliniquement significatifs significatifs significatifs du régime anticoagulation ou du tumoral. Les doses thérapeutiques d'anticoagulants ne sont pas autorisées chez les sujets avec des métastases cérébrales connues à l'entrée de l'étude.

15. Le sujet a des maladies intercurrentes ou récentes non contrôlées et importantes, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes:

    • Maladies cardiovasculaires instables ou détériorées, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui suit:

    • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association Classe 3 ou 4, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves (par exemple, flottement ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    • Une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue (BP)> 140 mm Hg systolique ou> 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • AVC (y compris l'attaque ischémique transitoire [TIA]), l'infarctus du myocarde ou un autre événement ischémique cliniquement significatif dans les 12 mois avant la première dose.
    • Histoire antérieure de la myocardite.
16. Embolie pulmonaire (PE) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou précédemment des événements thromboemboliques artériels ou non CVA / TIA cliniquement significatifs ou TIA dans les 6 mois avant la première dose. Remarque: Les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés si l'asymptomatique et stable au dépistage et traités par anticoagulation par norme de soins avant le premier traitement de dose d'étude. Les sujets qui ne nécessitent pas de thérapie anticoagulation préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par le sponsor-investigateur.

17. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule:

    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues
    • Tumeurs envahissant le gi-trait des viscères externes.
    • Maladie active de l'ulcère peptique, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë.
    • Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement gérée et que le sujet est asymptomatique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose. Remarque: La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
18. Hématurie cliniquement significative, hématemèse ou hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou d'autres antécédents de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant la première dose.
19. Cavitation des lésions pulmonaires ou manifestation de la maladie endobronchique connue.
20. Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte. Remarque: les sujets présentant une extension tumorale intravasculaire (par exemple, thrombus tumoral dans la veine rénale ou V. cava inférieur) peuvent être éligibles après l'approbation du sponsor-investigateur.

21. D'autres troubles cliniquement significatifs tels que:

    • Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Remarque: Les sujets atteints de diabète sucré de type I, l'hypothyroïdie ne nécessitant le remplacement des hormones, les troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des conditions qui ne se réunissent pas en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisées à enrichir.
    • Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Remarque: les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Doses de stéroïdes de remplacement surrénales> 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisés en l'absence d'une maladie auto-immune active. L'utilisation transitoire à court terme des corticostéroïdes systémique pour les conditions allergiques (par exemple, allergie au contraste) est également autorisée.
    • Syndrome de malabsorption.
    • Fracture grave non-guérison / ulcère / os. Remarque: Les plaies ou les ulcères non cicatrisants sont autorisés en raison de lésions cutanées associées à la tumeur.
    • Hypothyroïdie symptomatique pharmacologiquement non rémunérée.
    • Affaires hépatiques modérées à sévères (enfant-PUGH B ou C).
    • Besoin d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
    • Les antécédents de toxicité potentiellement mortel liés à la thérapie immunitaire antérieure (par exemple, le traitement, anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 / PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les pathways de point de contrôle immunitaire), sauf ceux qui sont peu probables pour se rétablir et gérer par un traitement standard de soins (EG, hypothyroïdie).
22. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, élimination ou biopsie des métastases cérébrales) dans les 8 semaines avant la première dose. Néphrectomie laparoscopique antérieure dans les 4 semaines avant la première dose. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 10 jours avant la première dose de traitement de l'étude. La cicatrisation complète des plaies d'une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose. Remarque: Des biopsies tumorales fraîches doivent être effectuées au moins 7 jours avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents des procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.
23. Intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia (QTCF)> 450 ms pour les hommes ou> 470 ms pour les femmes par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours avant la première dose de traitement de l'étude. Remarque: Si un seul ECG montre un QTCF avec une valeur absolue> 450 ms pour les hommes ou> 470 ms pour les femmes, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 minutes doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour le QTCF sera utilisé pour déterminer l'admissibilité.
24. Sujets présentant une insuffisance surrénalienne mal traitée.