Försök med XL092 i kombination med immunterapi hos patienter som går vidare med adjuvansbehandling i Clear Cell RCC (EXACT)

Inkluderingskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA -godkännande för frisläppande av personlig hälsoinformation före registrering. Obs: HIPAA -godkännande kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. ECOG-prestationsstatus på 0-1 inom 28 dagar före registrering.
4. Avancerad eller metastatisk RCC med en tydlig cellkomponent.
5. Ämnen som har utvecklats vid eller efter adjuvant anti-PD-1 kommer att vara berättigade så länge de inte har fått någon annan systemisk terapi. För dem som går vidare med adjuvansbehandling skulle en tvättperiod på minst 2 veckor krävas.
6. Mätbar sjukdom per recist 1.1.
7. Tidigare cancerbehandling måste ha inkluderat en anti-PD-1/L1. Tidigare behandling måste ha genomförts minst 2 veckor före initiering av behandling och ämnet måste ha återhämtat sig från alla reversibla akuta toxiska effekter av regimen (annat än alopecia) till grad ≤ 1 eller baslinje. Olöst grad 2 eller högre toxicitet från tidigare kontrollpunktinhibiterapi kommer att utesluta ett ämne från registrering.

8. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Alla screeninglaboratorier ska erhållas inom två veckor före registrering.

   • Absolut neutrofilräkning (ANC): ≥ 1500/mm3 utan granulocyter kolonistimulerande faktorstöd inom två veckor efter screeninglaboratoriumssamling
   • Trombocytantal (PLT): ≥ 100 000/mm3; Utan transfusion inom två veckor efter screening av laboratorieprovsamling.
   • Hemoglobin (HGB): ≥ 9 g/dl
   • Serumkreatinin eller beräknat CRCL med användning av Cockgroft Gault -ekvation: Serumkreatinin <1,5 övre gräns för normal (ULN) eller beräknad Cr -clearance> 40 ml/min
   • Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR): ≤1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × uln (för personer med Gilberts sjukdom <3 x uln)
   • Aspartat aminotransferas (AST): ≤ 3 × uln
   • Alanin aminotransferas (alt): ≤ 3 × uln
   • Alkaliskt fosfatas (ALP): ≤ 3 × uln. För personer med dokumenterad benmetastas alp ≤ 5x uln
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR): ≤ 1,5 x uln
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (aptt): ≤ 1,2 × uln
9. Kvinnor med barnfödelsepotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom två veckor före registrering. Om ett urintest görs och det är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs ett serumgraviditetstest.
10. Kvinnor med barnfödelsepotential som är sexuellt aktiva med en man som kan far ett barn måste vara villiga att avstå från penil-vaginal samlag eller använda en effektiv metod (er) av preventivmedel. Män som kan far ett barn som är sexuellt aktiva med kvinnlig av fertilfödningspotential måste vara villiga att avstå från penil-vaginal samlag eller använda en effektiv metod (er) av preventivmedel.
11. Kända HIV-infekterade patienter på effektiv anti-retroviral terapi med oupptäckbar viral belastning inom 6 månader efter registrering är berättigade till denna studie. Testning krävs inte vid screening såvida inte mandat av lokal policy.
12. Patienter med känd kronisk infektion av hepatit B -virus (HBV) måste ha en odetekterbar HBV -viral belastning på undertryckande terapi, om det indikeras. Patienter med en historia av infektion av hepatit C -virus (HCV) måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV -infektion som för närvarande är på behandling måste HCV -viral belastning vara inte upptäckbar för att vara berättigad till denna studie. Testning krävs inte vid screening såvida inte mandat av lokal policy.
13. Som bestäms av den inskrivande läkaren eller protokollet som är anställd, föremål för att förstå och följa studieprocedurer för hela studiens längd.

Uteslutningskriterier:

1. Strålterapi för benmetastas inom två veckor, någon annan strålterapi inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Ämnen med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålterapi är inte berättigade.
2. Kända hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom såvida inte tillräckligt behandlades med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabil i minst fyra veckor före första dos av studiebehandling. Obs: Ämnen med ett tillfälligt fynd av en isolerad hjärnskada <1 cm i diameter kan vara berättigade efter sponsorundersökare godkännande om lesionen är radiografiskt stabil i fyra veckor före första dosen och kräver inte behandling per utredare. Obs: Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymptomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandling.
3. Eventuella kompletterande mediciner (t.ex. örttillskott eller traditionella kinesiska läkemedel) för att behandla sjukdomen som studeras inom två veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Obs: Patienter som får profylaktiska antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom förvärring) är berättigade till studien.
5. Positivt TB -test med aktiv mykobakteriell infektion som kräver systemisk behandling.
6. Gravid eller amning (Obs: Bröstmjölk kan inte lagras för framtida användning medan modern behandlas på studien).
7. Historia med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner för att studera läkemedel eller någon av deras hjälpämnen.
8. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling har potential att störa säkerheten eller effektivitetsbedömningen av utredningsregimen, enligt behandling av läkarnas diskretion, är inte berättigade till denna studie.
9. Administrering av ett levande, dämpat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
10. Historia med idiopatisk lungfibros, organisering av lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller bevis på aktiv pneumonit.
11. Tidigare organ allograft inklusive allogen stamcellstransplantation
12. Oförmåga att svälja orala mediciner.
13. Okontrollerade stora hjärt-, lung-, hematologiska eller psykiatriska sjukdomar som skulle göra ämnet till en dålig studiekandidat.
14. Ämnen på terapeutiska doser av LMWH eller specificerade direkt faktor XA -hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos personer utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulanten under minst en vecka före slumpmässig och utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationen. Terapeutiska doser av antikoagulantia är inte tillåtna hos personer med kända hjärnmetastaser vid studieinträde.

15. Ämnet har okontrollerat, betydande intercurrent eller ny sjukdom inklusive, men inte begränsad till, följande villkor:

    • Instabil eller försämrad hjärt -kärlsjukdom inklusive men inte begränsad till följande:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association Class 3 eller 4, Instable Angina Pectoris, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär fladder, ventrikelflimmer, torsades de pointes).
    • Okontrollerad hypertoni definierad som varaktig blodtryck (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant ischemisk händelse inom 12 månader före första dosen.
    • Tidigare historia om myokardit.
16. Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikant venös eller icke-CVA/TIA-arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före till första dosen. Obs: Ämnen med en diagnos av DVT inom 6 månader är tillåtna om asymptomatiska och stabila vid screening och behandlas med antikoagulering per standard för vård före första dos av studiebehandling. Ämnen som inte behöver tidigare antikoagulationsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av sponsorundersökaren.

17. Gastrointestinal (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Kända gastriska eller esophageala varicer
    • Tumörer som invaderar GI-trakten från externa ingerna.
    • Aktiv magsårssjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation eller akut pankreatit.
    • Akut hindring av tarmen, gastriskt utlopp eller bukspottkörtel- eller gallvägskanal inom 6 månader såvida inte orsaken till hinder definitivt hanteras och ämnet är asymptomatiskt.
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intra-abdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
18. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av> 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
19. Kaviterande lungskada (er) eller känd manifestation av endobronchial sjukdom.
20. Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, underlägsen vena cava, lungartär eller aorta. Obs: Ämnen med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i njurven eller underlägsen V. cava) kan vara berättigade efter sponsorundersökarens godkännande.

21. Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    • Varje aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Obs: Ämnen med typ I -diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudstörningar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopecia) som inte kräver systemisk behandling eller förhållanden som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger är tillåtna att registrera sig.
    • Varje tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva mediciner inom två veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Inhalerade, intranasala, intraartikulära eller aktuella steroider är tillåtna. Adrenal ersättningssteroiddoser> 10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Övergående kortvarig användning av systemiska kortikosteroider för allergiska förhållanden (t.ex. kontrastallergi) är också tillåtet.
    • Malabsorptionssyndrom.
    • Allvarligt icke-hemligt sår/sår/benfraktur. Obs: Icke-lejande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörassocierade hudskador.
    • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos.
    • Måttlig till svår levernedsättning (barn-pugh B eller C).
    • Krav på hemodialys eller peritoneal dialys.
    • Historia om livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t.ex. anti-CTLA-4, eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T-cell co-stimulering eller immunkontrollvägar) förutom de som är osannolikt att återkomma och hanteras genom standard för vårdbehandling (EG, hypotyroidism).
22. Större kirurgi (t.ex. GI -kirurgi, borttagning eller biopsi av hjärnmetastas) inom 8 veckor före första dosen. Tidigare laparoskopisk nefrektomi inom fyra veckor före första dosen. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tandekstraktion) inom tio dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat åtminstone före första dosen. Obs: Färska tumörbiopsier bör utföras minst sju dagar före den första dosen av studiebehandling. Ämnen med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade.
23. Korrigerat QT -intervall beräknat av Fridericia -formeln (QTCF)> 450 ms för män eller> 470 ms för kvinnor per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Om en enda EKG visar en QTCF med ett absolut värde> 450 ms för män eller> 470 ms för kvinnor, måste ytterligare två EKG med intervaller på cirka 3 minuter utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTCF kommer att användas för att bestämma behörighet.
24. Ämnen med otillräckligt behandlad binjurinsufficiens.