Исследование XL092 в сочетании с иммунотерапией у пациентов, которые прогрессируют на адъювантной терапии в прозрачной клеточной RCC (EXACT)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA для выпуска личной медицинской информации до регистрации. Примечание: разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Состояние эффективности ECOG 0-1 в течение 28 дней до регистрации.
4. Усовершенствованный или метастатический RCC с прозрачным ячейным компонентом.
5. Субъекты, которые прогрессировали в или после адъювантного анти-PD-1, будут иметь право, если они не получили никакой другой системной терапии. Для тех, кто прогрессирует на адъювантной терапии, потребуется период вымывания не менее 2 недель.
6. Измеримое заболевание на распределение 1.1.
7. Предварительное лечение рака должно было включать анти-PD-1/L1. Предварительное лечение должно было быть завершено не менее чем за 2 недели до начала изучения лечения, и субъект должен был восстановиться от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до уровня ≤ 1 или исходного уровня. Неразрешенная токсичность 2 степени или выше из предыдущей терапии ингибитором контрольно -пропускной пункты исключит зарегистрирование субъекта.

8. Продемонстрировать адекватную функцию органа, как определено ниже. Все лаборатории скрининга должны быть получены в течение 2 недель до регистрации.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК): ≥ 1500/мм3 без гранулоцитов
   • Количество тромбоцитов (PLT): ≥ 100 000/мм3; Без переливания в течение 2 недель после сбора образцов скрининга.
   • Гемоглобин (HGB): ≥ 9 г/дл
   • Сывороточный креатинин или рассчитанное CRCL с использованием уравнения Cockgroft Gault: сывороточный креатинин <1,5 верхний предел нормального (ULN) или рассчитанного CR зазора> 40 мл/мин
   • Соотношение мочи к креатинину (UPCR): ≤1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) креатинин
   • Билирубин: ≤ 1,5 × ULN (для субъектов с болезнью Гилберта <3 x uln)
   • Аспартат -аминотрансфераза (AST): ≤ 3 × Uln
   • Аланин аминотрансфераза (ALT): ≤ 3 × Uln
   • Щелочная фосфатаза (ALP): ≤ 3 × uln. Для субъектов с документированным метастазированием кости Alp ≤ 5x Uln
   • Международное нормализованное соотношение (INR): ≤ 1,5 x Uln
   • Активированное частичное время тромбопластина (APTT): ≤ 1,2 × ULN
9. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотку в течение 2 недель до регистрации. Если тест мочи выполнен и он положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность в сыворотке.
10. Женщины детородного потенциала, которые сексуально активны с мужчинами, способным отцу, ребенка, должны быть готовы воздерживаться от общения полового члена или использовать эффективный метод (ы) контрацепции. Мужчины, способные отцовски отцовства ребенка, который подвергается сексуально активным с женщинами детородного потенциала, должны быть готовы воздерживаться от общения с половым членом или использовать эффективный метод (ы) контрацепции.
11. Известные ВИЧ-инфицированные пациенты при эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после регистрации имеют право на участие в этом исследовании. Тестирование не требуется при скрининге, если не предписывается местной политикой.
12. Пациенты с известной хронической инфекцией вируса гепатита В (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV при подавляющей терапии, если указано. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) должны были быть лечены и отверждены. Для пациентов с инфекцией ВГС, которые в настоящее время находятся на лечении, вирусная нагрузка ВГС должна быть не обнаружена, чтобы иметь право на участие в этом исследовании. Тестирование не требуется при скрининге, если не предписывается местной политикой.
13. Как определяется зарегистрированным врачом или назначенным протоколом, способность субъекта понимать и соблюдать процедуры изучения для всей длины исследования.

Критерии исключения:

1. Обозначальная терапия при метастазировании костей в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы изучаемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
2. Известные метастазы в мозге или черепная эпидуральная болезнь, если только адекватно не лечится лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильно в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы исследования лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с случайным обнаружением изолированного поражения мозга <1 см в диаметре могут иметь право после одобрения спонсора-инвеститатора, если поражение является рентгенологически стабильным в течение 4 недель до первой дозы и не требует решения для лечения следователя. Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время первой дозы лечения.
3. Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения.
4. Активная инфекция, требующая системной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
5. Положительный тест на туберкулез с активной микобактериальной инфекцией, требующей системного лечения.
6. Беременная или грудное вскармливание (примечание: грудное молоко не может быть сохранено для будущего использования, в то время как мать лечится на исследовании).
7. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на изучение препарата (ов) или любого из их эксципиентов.
8. Пациенты с предшествующим или одновременным злокачественным новообразованием, чья естественная история или лечение могут вмешиваться в оценку безопасности или эффективности схемы исследования, по усмотрению лечащего врача, не имеют права на это исследование.
9. Введение живой, ослабленной вакцины в течение 30 дней до первой дозы учебного лечения.
10. История идиопатического легочного фиброза, организация пневмонии, индуцированный препаратом пневмонит, идиопатический пневмонит или свидетельство активного пневмонита.
11. Предшествующий аллотрансплантат органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток
12. Неспособность глотать пероральные лекарства.
13. Неконтролируемые основные сердечно -сосудистые, легочные, гематологические или психиатрические заболевания, которые сделают субъект плохим кандидатом в обучение.
14. Субъекты по терапевтическим дозам LMWH или указанных ингибиторов прямого фактора XA Ривароксабан, эдоксбан или апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до рандомизации и без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянного режима или опухоли. Терапевтические дозы антикоагулянтов не допускаются у субъектов с известными метастазами мозга при прохождении исследования.

15. Субъект имеет неконтролируемые, значительные межклеры или недавние заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующие условия:

    • Нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь следующим:

    • Застойная сердечная недостаточность нью -йоркская кардиологическая ассоциация класса 3 или 4, нестабильный стенокардинг, серьезные сердечные аритмии (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes).
    • Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление (АД)> 140 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.
    • Инсульт (включая временную ишемическую атаку [TIA]), инфаркт миокарда или другое клинически значимое ишемическое событие в течение 12 месяцев до первой дозы.
    • Предыдущая история миокардита.
16. Эмболия легких (PE) или тромбоз глубокой вены (DVT) или предварительные клинически значимые венозные или не CVA/TIA артериальные тромбоэмболические события в течение 6 месяцев до первой дозы. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если несимптомно и стабильны при скрининке и лечится антикоагуляцией на стандарт лечения перед первой дозой исследования. Субъекты, которые не требуют предшествующей антикоагуляционной терапии, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены Спонсором-инсевензатором.

17. Желудочно -кишечные (GI) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свища:

    • Известные вариконы желудка или пищевода
    • Опухоли, вторгающиеся в GI-тракт из внешних внутренних видов.
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит.
    • Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев, если причина обструкции не является окончательно управляемой, а субъект является бессимптомным.
    • Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы.
18. Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоотпадение> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроциты или другого анамнеза значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до первой дозы.
19. Кавитационное легочное поражение (ы) или известное проявление эндобронхиальной болезни.
20. Поражения, вторгающиеся на крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю половую каву, легочную артерию или аорту. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с внутрисосудистым расширением опухоли (например, опухолевой тромб в почечной вене или нижней V. Cava) могут иметь право после одобрения спонсора-инвеститатора.

21. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только замены гормонов, нарушений кожи (таких как витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения, или условия, которые не будут повторяться в отсутствие внешнего триггера, разрешены.
    • Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг в день, эквивалентно преднизона), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 2 недель после первой дозы лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Вдыхаемые, интраназальные, внутрисулярные или местные стероиды разрешены. Замена надпочечников Стероидные дозы> 10 мг ежедневные преднизон эквивалент допускается при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Переходное краткосрочное использование системных кортикостероидов для аллергических условий (например, контрастная аллергия) также допускается.
    • МАЛАБСПОДИТЕЛЬНЫЙ СИНДОР.
    • Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости. Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, связанных с опухолью.
    • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
    • УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C).
    • Требование гемодиализа или брюшной диализа.
    • История опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующей иммунной терапией (например, анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или препаратом, специально предназначенным для костимуляции Т-клеток или путей иммунной контрольной точки), за исключением случаев, которые не имеют рекультуры и лечатся по стандарту лечения лечения (например, гипотионизм).
22. Основная хирургия (например, хирургия GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 8 недель до первой дозы. Предварительная лапароскопическая нефрэктомия за 4 недели до первой дозы. Незначительная операция (например, простое удаление, экстракция зубов) в течение 10 дней до первой дозы учебного лечения. Полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии должно было произойти, по крайней мере, до первой дозы. Примечание: биопсия свежей опухоли должна быть выполнена как минимум за 7 дней до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права.
23. Скорректированный интервал QT, рассчитанной по формуле Fridericia (QTCF)> 450 мс для мужчин или> 470 мс для женщин на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Если на одном ЭКГ показан QTCF с абсолютным значением> 450 мс для мужчин или> 470 мс для женщин, в течение 30 минут после первоначального ЭКГ должны быть использованы два дополнительных ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTCF.
24. Субъекты с недостаточно лечительной недостаточностью надпочечников.