Studio di XL092 in combinazione con l'immunoterapia in pazienti che progrediscono nella terapia adiuvante in RCC a cellule chiare (EXACT)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sulla salute personale prima della registrazione. Nota: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Stato delle prestazioni ECOG di 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione.
4. RCC avanzato o metastatico con un componente cellulare chiaro.
5. I soggetti che hanno progredito su o dopo l'anti-PD-1 adiuvante saranno ammissibili fintanto che non hanno ricevuto altra terapia sistemica. Per coloro che progrediscono nella terapia adiuvante, sarebbe necessario un periodo di lavaggio di almeno 2 settimane.
6. Malattia misurabile per RECIST 1.1.
7. Il precedente trattamento del cancro deve aver incluso un anti-PD-1/L1. Il trattamento precedente deve essere stato completato almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio e il soggetto deve essere stato recuperato da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diverso dall'alopecia) al grado ≤ 1 o al basale. La tossicità di grado 2 irrisolta o maggiore dalla terapia con inibitore del checkpoint precedente escluderanno un soggetto dall'iscrizione.

8. Dimostrare una funzione di organi adeguate come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 2 settimane prima della registrazione.

   • Conte di neutrofili assoluti (ANC): ≥ 1500/mm3 senza granulociti Supporto per il fattore stimolante le colonie entro 2 settimane dalla raccolta di laboratorio di screening
   • Conte di piastrine (PLT): ≥ 100.000/mm3; Senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta dei campioni di laboratorio di screening.
   • Emoglobina (HGB): ≥ 9 g/dl
   • Creatinina sierica o CRCL calcolato usando Equazione CockGroft Gault: creatinina sierica <1,5 limite superiore di normale (ULN) o clearance CR calcolato> 40 ml/min
   • Rapporto proteina-creatinina urinaria (UPCR): ≤1mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
   • Bilirubina: ≤ 1,5 × ULN (per soggetti con malattia di Gilbert <3 x Uln)
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3 × Uln
   • Fosfatasi alcalina (ALP): ≤ 3 × Uln. Per i soggetti con metastasi ossei documentati ALP ≤ 5x Uln
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR): ≤ 1,5 x Uln
   • Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT): ≤ 1,2 × ULN
9. Le femmine di potenziale di gravidanza devono avere un test di urina negativa o di gravidanza sierica entro 2 settimane prima della registrazione. Se viene eseguito un test delle urine ed è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario un test di gravidanza sierico.
10. Le femmine di potenziale di gravidanza che sono sessualmente attive con un maschio in grado di fare il padre di un bambino devono essere disposte ad astenersi dal rapporto penale-vaginale o a utilizzare un metodo (i) efficace di contraccezione. I maschi in grado di padre di un bambino che sono sessualmente attivi con la femmina del potenziale di gravidanza devono essere disposti ad astenersi dal rapporto penale-vaginale o di utilizzare un metodo (i) efficace di contraccezione.
11. I pazienti con infezione da HIV note su un'efficace terapia anti-retrovirale con carico virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono ammissibili a questo studio. I test non sono richiesti allo screening a meno che non siano previsti dalla politica locale.
12. I pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica nota (HBV), devono avere una carico virale HBV non rilevabile sulla terapia soppressiva, se indicato. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, la carica virale di HCV deve essere non rilevabile per essere ammissibili a questo studio. I test non sono richiesti allo screening a meno che non siano previsti dalla politica locale.
13. Come determinato dal medico iscritto o dal protocollo, la capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure di studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Le radioterapia per le metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalle precedenti radioterapia non sono ammissibili.
2. Metastasi cerebrali conosciute o malattie epidurali craniche se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: i soggetti con una scoperta accidentale di una lesione cerebrale isolata <1 cm di diametro possono essere ammissibili dopo l'approvazione dello sponsor-investigatore se la lesione è radiograficamente stabile per 4 settimane prima della prima dose e non richiede un trattamento per il giudizio degli investigatori. Nota: i soggetti ammissibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento della prima dose di trattamento dello studio.
3. Eventuali farmaci complementari (ad es. Supplementi a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
4. Infezione attiva che richiede terapia sistemica. Nota: i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o una esacerbazione cronica della malattia polmonare ostruttiva) sono ammissibili allo studio.
5. Test di tubercolosi positivo con infezione micobatterica attiva che richiede un trattamento sistemico.
6. Inginante o allattamento (Nota: il latte materno non può essere immagazzinato per un uso futuro mentre la madre viene trattata nello studio).
7. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche allo studio dei farmaci o di uno qualsiasi dei loro eccipienti.
8. I pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo, per discrezione del medico curante, non sono ammissibili a questo studio.
9. Somministrazione di un vaccino vivo e attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
10. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva.
11. Precedente allotrapianto di organo incluso trapianto di cellule staminali allogeniche
12. Incapacità di ingoiare i farmaci orali.
13. Le principali malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche o psichiatriche non controllate che renderebbero l'argomento un povero candidato allo studio.
14. Soggetti su dosi terapeutiche di LMWH o inibitori del fattore diretto XA specificato Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che hanno una dose stabile di anticoagulanti per almeno 1 settimana prima della randomizzazione e senza complicanze emorragiche clinicamente significative dall'anticoagulazione. Le dosi terapeutiche di anticoagulanti non sono consentite in soggetti con metastasi cerebrali note all'ingresso dello studio.

15. Il soggetto ha una malattia non controllata, intercorrente significativa o recente, tra cui, ma non limitato a, le seguenti condizioni:

    • Malattia cardiovascolare instabile o deterioramento, ma non limitato a quanto segue:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di New York Heart Association Classe 3 o 4, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi (ad es. Flutto ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades de Pointes).
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata (BP)> 140 mM Hg sistolica o> 90 mM Hg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altri eventi ischemici clinicamente significativi entro 12 mesi prima della prima dose.
    • Storia precedente della miocardite.
16. Embolia polmonare (PE) o trombosi vena profonda (DVT) o precedenti eventi tromboembolici venosi clinicamente significativi o non CVA/TIA entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: i soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e trattati con anticoagulazione per standard di cura prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dallo sponsor-investigatore.

17. Disturbi gastrointestinali (GI) compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

    • Varici gastriche o esofagee conosciute
    • Tumori che invadono il contratto GI da visceri esterni.
    • Piate dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta.
    • L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi a meno che la causa di ostruzione non sia definitivamente gestita e il soggetto è asintomatico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose.
18. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
19. Cavitazione della lesione polmonare (S) o manifestazione di malattia endobronchiale nota.
20. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni tra cui, ma non limitato a vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Nota: i soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad esempio, trombo tumorale nella vena renale o V. Cava inferiore) possono essere ammissibili a seguito dell'approvazione dello sponsor-investigatore.

21. Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. NOTA: soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, i disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) non richiedono un trattamento sistemico o non si prevede che si prevede che si ripresentano in assenza di un trigger esterno.
    • Qualsiasi condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone giornaliero equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento dello studio. Nota: sono consentiti steroidi inalati, intranasali, intra-articolari o topici. Dosi di steroidi sostitutive surrenale> 10 mg di prednisone giornaliero sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. È anche consentito anche un uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad es. Allergia al contrasto).
    • Sindrome da malassorbimento.
    • Frattura ferita/ulcera/ossa non cutanea grave. Nota: sono consentite ferite o ulcere non guarite se a causa delle lesioni cutanee associate al tumore.
    • Ipotiroidismo sintomatico, farmacologicamente non compensato.
    • Punteggio epatico da moderato a grave (Child-Pugh B o C).
    • Requisito per l'emodialisi o la dialisi peritoneale.
    • Storia di tossicità pericolosa per la vita correlata alla precedente terapia immunitaria (ad es. Anti-CTLA-4 o al trattamento anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che sono improbabili che sono improbabili per ricorrere e gestibili in base al trattamento di cure (ad es. Ipotiroidismo).
22. La chirurgia principale (ad es. Chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose. Precedente nefrectomia laparoscopica entro 4 settimane prima della prima dose. Chirurgia minore (ad es. Eg semplice escissione, estrazione del dente) entro 10 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore deve essersi verificata almeno prima della prima dose. Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili.
23. Intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 450 ms per maschi o> 470 ms per femmine per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Nota: se un singolo ECG mostra un QTCF con un valore assoluto> 450 ms per maschi o> 470 ms per le femmine, verranno eseguiti due ECG aggiuntivi a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTCF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.
24. Soggetti con insufficienza surrenalica in modo inadeguato.