Estudo de XL092 em combinação com imunoterapia em pacientes que progridem na terapia adjuvante em Clear Cell RCC (EXACT)

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações de saúde pessoal antes do registro. Nota: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtido separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho do ECOG de 0-1 dentro de 28 dias antes do registro.
4. RCC avançado ou metastático com um componente de célula transparente.
5. Os indivíduos que progrediram em ou após o adjuvante anti-PD-1 serão elegíveis desde que não tenham recebido outra terapia sistêmica. Para aqueles que progridem na terapia adjuvante, seria necessário um período de lavagem de pelo menos 2 semanas.
6. Doença mensurável por Recist 1.1.
7. O tratamento prévio ao câncer deve ter incluído um anti-PD-1/L1. O tratamento anterior deve ter sido concluído pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e o sujeito deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para grau ≤ 1 ou linha de base. A toxicidade não resolvida de grau 2 ou superior da terapia de inibidores do ponto de verificação anterior excluirá um sujeito da inscrição.

8. Demonstrar função de órgão adequada conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 2 semanas antes do registro.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/mm3 sem granulócitos que estimulam o suporte fatorial de colônia dentro de 2 semanas após a coleta de laboratório de triagem
   • Contagem de plaquetas (PLT): ≥ 100.000/mm3; sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem.
   • Hemoglobina (HGB): ≥ 9 g/dl
   • Creatinina sérica ou CRCL calculado usando a equação de gault cockgroft: creatinina sérica <1,5 limite superior do normal (ULN) ou de folga de CR calculada> 40ml/min
   • Razão de proteína-criatinina da urina (UPCR): ≤1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
   • Bilirrubin: ≤ 1,5 × Uln (para indivíduos com doença de Gilbert <3 x Uln)
   • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 3 × Uln
   • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 3 × Uln
   • Fosfatase alcalina (ALP): ≤ 3 × ULN. Para indivíduos com metástase óssea documentada alp ≤ 5x ULN
   • Razão Normalizada Internacional (INR): ≤ 1,5 x ULN
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT): ≤ 1,2 × ULN
9. As fêmeas de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez de urina ou sérico negativo dentro de 2 semanas antes do registro. Se um teste de urina for feito e for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. As fêmeas do potencial de gravidez que são sexualmente ativas com um homem capaz de pai de um filho devem estar dispostas a se abster de relações sexuais-vaginais ou usar um (s) método (s) eficaz (s) de contracepção. Os homens capazes de pai de um filho que são sexualmente ativos com fêmeas do potencial de gravidez devem estar dispostos a se abster de relações sexuais-vaginais ou usar um (s) método (s) eficaz (s) de contracepção.
11. Pacientes conhecidos infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo. O teste não é necessário na triagem, a menos que seja exigido pela política local.
12. Pacientes com infecção conhecida do vírus da hepatite B (HBV) devem ter uma carga viral indetectável do HBV na terapia supressora, se indicada. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção pelo HCV que estão atualmente em tratamento, a carga viral do HCV deve ser indetectável para serem elegíveis para este estudo. O teste não é necessário na triagem, a menos que seja exigido pela política local.
13. Conforme determinado pelo médico ou protocolo designado, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos de estudo para toda a duração do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Terapia de radiação para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da terapia de radiação prévia não são elegíveis.
2. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: Os indivíduos com uma descoberta incidental de uma lesão cerebral isolada <1 cm de diâmetro podem ser elegíveis após a aprovação do patrocinador-investigador se a lesão for radiograficamente estável por 4 semanas antes da primeira dose e não exigir tratamento por julgamento do investigador. Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da primeira dose de tratamento do estudo.
3. Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de duas semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
4. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. Nota: Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
5. Teste positivo de TB com infecção micobacteriana ativa que requer tratamento sistêmico.
6. Grávida ou amamentação (Nota: O leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe está sendo tratada no estudo).
7. História de reações anafiláticas alérgicas graves para estudar medicamentos (s) ou qualquer um de seus excipientes.
8. Pacientes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação, de acordo com a discrição do médico, não são elegíveis para este estudo.
9. Administração de uma vacina viva e atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.
10. História da fibrose pulmonar idiopática, organização de pneumonia, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa.
11. Aloenxerto de órgão anterior, incluindo transplante de células -tronco alogênicas
12. Incapacidade de engolir medicamentos orais.
13. Doenças cardiovasculares, pulmonares, hematológicas ou psiquiátricas não controladas que tornariam o sujeito um candidato de estudo ruim.
14. Doses terapêuticas de LMWH ou fator direto especificado INIBIDORES INIBIDORES DE Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que são uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da randomização e sem a hemorragia clinicamente significativa. Doses terapêuticas de anticoagulantes não são permitidas em indivíduos com metástases cerebrais conhecidas na entrada do estudo.

15. O sujeito tem uma doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

    • Doença cardiovascular instável ou deteriorada, incluindo, entre outros, o seguinte:

    • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Classe 3 ou 4, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontes).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 140 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico clinicamente significativo dentro de 12 meses antes da primeira dose.
    • História prévia da miocardite.
16. Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos tromboembólicos venosos ou não CVA/TIA/TIA prior do CVA/TIA dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: São permitidos indivíduos com diagnóstico de TVP em 6 meses se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e tratados com anticoagulação por padrão de atendimento antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo patrocinador-investigador.

17. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas:

    • Varizes gástricas ou esôfagoes conhecidas
    • Tumores invadindo o GI-TRATE de vísceras externas.
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda.
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o sujeito seja assintomático.
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
18. Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
19. Cavitador lesão pulmonar (s) ou manifestação de doença endobrônquial conhecida.
20. Lesões que invadiam vasos sanguíneos principais, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Nota: Os indivíduos com extensão intravascular do tumor (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou V. cava inferior) podem ser elegíveis após a aprovação do patrocinador-investigador.

21. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • Qualquer doença auto -imune ativa, conhecida ou suspeita. NOTA: Os indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requerem apenas substituição hormonal, distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou espera -se que as condições que se reenchem na ausência de um gatilho externo sejam permitidas para se inscrever.
    • Qualquer condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg por equivalente a prednisona diariamente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de duas semanas após a primeira dose de tratamento do estudo. Nota: São permitidos esteróides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos. Doses de esteróides de reposição adrenal> 10 mg diariamente equivalente a prednisona são permitidas na ausência de doença auto -imune ativa. Também é permitido o uso transitório de curtosteróides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste).
    • Síndrome de má absorção.
    • Fratura grave não curativa de ferida/úlcera/osso. NOTA: Feridas ou úlceras que não cicatrizam são permitidas se devido a lesões de pele associadas ao tumor.
    • Hipotireoidismo sintomático e não compensado farmacologicamente.
    • Deficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal.
    • História de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (por exemplo, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação das células T ou por caminhos imunes), exceto aqueles que são improváveis ​​de serem receptivos e gerenciáveis ​​por tratamento padrão (GEG, Hipothyroid).
22. Cirurgia importante (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da primeira dose. Nefrectomia laparoscópica anterior dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 10 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. A cicatrização completa da ferida da cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose. Nota: As biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 7 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.
23. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 450 ms para homens ou> 470 ms para mulheres por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. NOTA: Se um único ECG mostrar um QTCF com um valor absoluto> 450 ms para homens ou> 470 ms para mulheres, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial e a média desses três resultados consecutivos para QTCF será usada para determinar a qualificação.
24. Indivíduos com insuficiência adrenal de tratada inadequada.