Trial of XL092 in combinatie met immunotherapie bij patiënten die doorgaan met adjuvante therapie bij Clear Cell RCC (EXACT)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA -autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. Opmerking: HIPAA -autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus van 0-1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
4. Geavanceerde of metastatische RCC met een heldere celcomponent.
5. Onderwerpen die zijn gevorderd op of na adjuvante anti-PD-1 komen in aanmerking zolang ze geen andere systemische therapie hebben ontvangen. Voor degenen die doorgaan met adjuvante therapie, zou een uitspoelingsperiode van ten minste 2 weken nodig zijn.
6. Meetbare ziekte per RECIST 1.1.
7. Eerdere behandeling van kanker moet een anti-PD-1/L1 omvatten. Eerdere behandeling moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studie zijn voltooid en de subject moet zijn hersteld van alle omkeerbare acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) naar graad ≤ 1 of basislijn. Onopgeloste graad 2 of grotere toxiciteit van eerdere checkpoint -remmertherapie zal een onderwerp uitsluiten van inschrijving.

8. Toon voldoende orgelfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screening laboratoria worden binnen 2 weken voorafgaand aan registratie verkregen.

   • Absolute neutrofielentelling (ANC): ≥ 1500/mm3 zonder granulocyten kolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na het verzamelen van screening laboratorium
   • Platelaten count (PLT): ≥ 100.000/mm3; zonder transfusie binnen 2 weken na het verzamelen van laboratoriummonsters.
   • Hemoglobine (HGB): ≥ 9 g/dl
   • Serumcreatinine of berekende CRCl met behulp van cockgroft Gault -vergelijking: serumcreatinine <1,5 bovengrens van normale (uln) of berekende CR -klaring> 40 ml/min
   • Urine-eiwit-creatinine-verhouding (UPCR): ≤1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinine
   • Bilirubine: ≤ 1,5 × uln (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert <3 x uln)
   • Aspartaat aminotransferase (AST): ≤ 3 × uln
   • Alanine Aminotransferase (ALT): ≤ 3 × uln
   • Alkalische fosfatase (ALP): ≤ 3 × uln. Voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase ALP ≤ 5x uln
   • Internationale genormaliseerde verhouding (INR): ≤ 1,5 x uln
   • Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT): ≤ 1,2 × uln
9. Vrouwtjes van het vruchtbare potentieel moeten binnen 2 weken voorafgaand aan registratie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als een urinetest wordt uitgevoerd en deze positief is of niet als negatief wordt bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
10. Vrouwtjes van het vruchtbaar potentieel die seksueel actief zijn met een man die in staat is om een ​​kind te bewaren, moeten bereid zijn zich te onthouden van penile-vaginale geslachtsgemeenschap of een effectieve methode (s) van anticonceptie te gebruiken. Mannetjes die in staat zijn om een ​​kind dat seksueel actief is met een vrouwelijk van het vruchtbare potentieel te vullen, moeten bereid zijn zich te onthouden van penile-vaginale geslachtsgemeenschap of om een ​​effectieve methode (en) van anticonceptie te gebruiken.
11. Bekende HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve anti-retrovirale therapie met niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na registratie komen in aanmerking voor deze studie. Testen is niet vereist bij screening, tenzij opgelegd door lokaal beleid.
12. Patiënten met bekende chronische hepatitis B -virus (HBV) -infectie moeten een niet -detecteerbare HBV -virale belasting hebben op onderdrukkende therapie, indien aangegeven. Patiënten met een geschiedenis van hepatitis C -virus (HCV) -infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met HCV -infectie die momenteel worden behandeld, moet de HCV -virale belasting niet detecteerbaar zijn om in aanmerking te komen voor deze studie. Testen is niet vereist bij screening, tenzij opgelegd door lokaal beleid.
13. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of protocol aangewezen persoon, is het vermogen van het onderwerp om de studieprocedures voor de gehele lengte van de studie te begrijpen en te voldoen.

Uitsluitingscriteria:

1. Stralingstherapie voor botmetastase binnen 2 weken, elke andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
2. Bekende hersenmetastasen of schedelepidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. OPMERKING: Onderwerpen met een incidentele bevinding van een geïsoleerde hersenlaesie <1 cm in diameter kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van sponsoronderzoeker als de laesie 4 weken vóór de eerste dosis radiografisch stabiel is en geen behandeling vereist per onderzoeker. Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden ten tijde van de eerste dosis studiebehandeling.
3. Aanvullende medicijnen (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de ziekte te behandelen die binnen 2 weken wordt bestudeerd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
4. Actieve infectie die systemische therapie vereist. OPMERKING: Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. Om een ​​urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte -exacerbatie te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
5. Positieve TB -test met actieve mycobacteriële infectie die systemische behandeling vereist.
6. Zwangere of borstvoeding (opmerking: moedermelk kan niet worden opgeslagen voor toekomstig gebruik terwijl de moeder wordt behandeld bij studie).
7. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties om geneesmiddelen (s) of een van hun hulpstoffen te bestuderen.
8. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling het potentieel kan hebben om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, naar eigen goeddunken, komen niet in aanmerking voor deze studie.
9. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
10. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, het organiseren van longontsteking, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis.
11. Eerdere orgelalograft inclusief allogene stamceltransplantatie
12. Onvermogen om orale medicijnen in te slikken.
13. Ongecontroleerde grote cardiovasculaire, long, hematologische of psychiatrische ziekten die van het onderwerp een slechte studiekandidaat zouden maken.
14. Proefpersonen op therapeutische doses van LMWH of gespecificeerde directe factor XA -remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór randomisatie en zonder klinisch significante hemorrhagische complicaties van de anticoagulatieregimaal of de tumor. Therapeutische doses anticoagulantia zijn niet toegestaan ​​bij proefpersonen met bekende hersenmetastasen bij het binnendringen van de studie.

15. Het onderwerp heeft ongecontroleerde, significante intercurrent of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

    • Onstabiele of verslechterende hart- en vaatziekten inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartartmieën (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 140 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardiale infarct of andere klinisch significante ischemische gebeurtenis binnen 12 maanden vóór de eerste dosis.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis.
16. Pulmonale embolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze of niet-CVA/TIA-arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en behandeld met anticoagulatie per zorgstandaard vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de sponsoronderzoeker.

17. Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Tumoren die het Gi-tract binnendringen van externe ingewanden.
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis.
    • Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreas of galwegen binnen 6 maanden, tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en het onderwerp asymptomatisch is.
    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.
18. Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
19. Caviterende longlaesie (s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekten.
20. Laesies die een groot bloedvat binnendringen, inclusief, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta. Opmerking: proefpersonen met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumortrombus in nierader of inferieure V. cava) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de sponsoronderzoek.

21. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    • Elke actieve, bekende of vermoedelijke auto -immuunziekte. Opmerking: proefpersonen met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging, huidaandoeningen vereisen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die niet worden verwacht te terugkeren in afwezigheid van een externe trigger mogen inschrijven.
    • Elke aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijks prednison equivalent) of andere immunosuppressieve medicijnen binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling. Opmerking: geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of actuele steroïden zijn toegestaan. Bijniervervangende steroïde doses> 10 mg dagelijks prednison equivalent zijn toegestaan ​​in afwezigheid van actieve auto -immuunziekte. Tegenvoudig kortetermijngebruik van systemische corticosteroïden voor allergische omstandigheden (bijv. Contrastallergie) is ook toegestaan.
    • Malabsorption Syndrome.
    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze door tumor-geassocieerde huidlaesies zijn.
    • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
    • Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C).
    • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
    • Geschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. Anti-CTLA-4, of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of medicijn richt zich specifiek op T-cel co-stimulatie of immuuncontrolepointpaden) behalve die die onwaarschijnlijk zijn om niet te verkrijgen en te beheert en te beheersbaar zijn voor de standaard van de zorgbehandeling (bijv. Hypothyreoïd).
22. Grote chirurgie (bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Eerdere laparoscopische nefrectomie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Kleine chirurgie (bijv. Eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 10 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine operatie moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis. OPMERKING: Verse tumorbiopsieën moeten minimaal 7 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling worden uitgevoerd. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.
23. Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 450 ms voor mannen of> 470 ms voor vrouwen per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. OPMERKING: Als een enkele ECG een QTCF toont met een absolute waarde> 450 ms voor mannen of> 470 ms voor vrouwen, moeten twee extra ECG's met tussenpozen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de initiële ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt om de aanpassing te bepalen.
24. Onderwerpen met onvoldoende behandelde bijnierinsufficiëntie.