Ensayo de XL092 en combinación con inmunoterapia en pacientes que progresan en la terapia adyuvante en CRCC de células claras (EXACT)

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado por escrito y la autorización de HIPAA para la liberación de información de salud personal antes del registro. Nota: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtener por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Estado de rendimiento de ECOG de 0-1 dentro de los 28 días previos al registro.
4. RCC avanzado o metastásico con un componente de celda transparente.
5. Los sujetos que hayan progresado en o después del adyuvante anti-PD-1 serán elegibles siempre que no hayan recibido otra terapia sistémica. Para aquellos que progresan en la terapia adyuvante, se requeriría un período de lavado de al menos 2 semanas.
6. Enfermedad medible por recist 1.1.
7. El tratamiento previo del cáncer debe haber incluido un anti-PD-1/L1. El tratamiento previo debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y el sujeto debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen (que no sea la alopecia) a la calificación ≤ 1 o la línea de base. Grado 2 no resuelto o mayor toxicidad de la terapia de inhibidores de punto de control previo excluirá a un sujeto de la inscripción.

8. Demuestre la función de órgano adecuada como se define a continuación. Todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de las 2 semanas previas al registro.

   • Conteo absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1500/mm3 sin granulocitos de apoyo del factor estimulador de colonias dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de laboratorio de detección
   • Recuento de plaquetas (PLT): ≥ 100,000/mm3; sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la detección de la recolección de muestras de laboratorio.
   • Hemoglobina (HGB): ≥ 9 g/dl
   • Creatinina sérica o CRCL calculada usando Cockgroft Gault ecuación: creatinina sérica <1.5 Límite superior del espacio libre (ULN) o CR calculado> 40 ml/min
   • Relación de proteína a creatinina de orina (UPCR): ≤1mg/mg (≤ 113.2mg/mmol) Creatinina
   • Bilirrubina: ≤ 1.5 × Uln (para sujetos con enfermedad de Gilbert <3 x Uln)
   • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 3 × Uln
   • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 3 × Uln
   • Fosfatasa alcalina (ALP): ≤ 3 × Uln. Para sujetos con metástasis ósea documentada ALP ≤ 5x Uln
   • Relación internacional normalizada (INR): ≤ 1.5 x Uln
   • Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT): ≤ 1.2 × Uln
9. Las mujeres del potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de orina o embarazo en suero dentro de las 2 semanas previas al registro. Si se realiza una prueba de orina y es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres del potencial de maternidad que son sexualmente activas con un hombre capaz de engendrar un niño deben estar dispuestas a abstenerse de la relación sexual con pene Los hombres capaces de engendrar a un niño que son sexualmente activos con mujeres de potencial de maternidad deben estar dispuestos a abstenerse de la relación sexual con pene-vaginal o utilizar un método efectivo de anticoncepción.
11. Los pacientes conocidos infectados por el VIH en una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo. Las pruebas no son necesarias en la detección a menos que la política local sea obligatoria.
12. Los pacientes con infección conocida del virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable en la terapia supresora, si se indica. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, la carga viral del VHC debe ser indetectable para ser elegible para este ensayo. Las pruebas no son necesarias en la detección a menos que la política local sea obligatoria.
13. Según lo determinado por el médico o el designado de protocolo inscrito, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos de estudio para toda la duración del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
2. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos con un hallazgo incidental de una lesión cerebral aislada <1 cm de diámetro pueden ser elegibles después de la aprobación del Investigador del patrocinador si la lesión es radiográfica estable durante 4 semanas antes de la primera dosis y no requiere tratamiento por juicio por investigador. Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis de tratamiento de estudio.
3. Cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos herbales o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Infección activa que requiere terapia sistémica. Nota: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
5. Prueba de TB positiva con infección micobacteriana activa que requiere tratamiento sistémico.
6. Embarazada o lactancia (nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
7. Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves para estudiar fármacos o cualquiera de sus excipientes.
8. Los pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, por discreción del médico tratante, no son elegibles para este ensayo.
9. Administración de una vacuna viva, atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Historia de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizadora, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa.
11. Aloinjerto de órgano anterior, incluido el trasplante alogénico de células madre
12. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
13. Las principales enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas o psiquiátricas no controladas que harían del tema un mal candidato de estudio.
14. Los sujetos sobre las dosis terapéuticas de LMWPR o los inhibidores de factor directo XA especificados rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la aleatorización y sin complicaciones hemorragias clínicamente significativas del regimen anticoagulación o el tumor. Las dosis terapéuticas de anticoagulantes no están permitidas en sujetos con metástasis cerebrales conocidas al ingresar al estudio.

15. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

    • Enfermedad cardiovascular inestable o deteriorada que incluye, entre otros, lo siguiente:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association Clase 3 o 4, angina de pectoris inestable, arritmias cardíacas graves (p. Ej., Velón ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 140 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), el infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis.
    • Historia previa de miocarditis.
16. Embolismo pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos venosos o no vénicos clínicamente significativos previos o no VA/TIA dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: Los sujetos con un diagnóstico de TVP en 6 meses se permiten si asintomáticos y estables en la detección y tratados con anticoagulación por estándar de atención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el patrocinador-investigador.

17. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Varices gástricas o esofágicas conocidas
    • Tumores que invaden el gi-tracto de las vísceras externas.
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.
    • Obstrucción aguda de la intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto sea asintomático.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis.
18. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de sangrado significativo (p. Ej., Hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
19. (S) lesión (s) pulmonar cavitante o manifestación de enfermedad endobronquial conocida.
20. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta. Nota: Los sujetos con extensión tumoral intravascular (p. Ej., Trombo tumoral en la vena renal o V. cava inferior) pueden ser elegibles después de la aprobación del patrocinador-investigador.

21. Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospecha. Nota: Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requieren reemplazo hormonal, los trastornos de la piel (como el vitiligo, la psoriasis o la alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o las condiciones que no se esperan que se repitan en ausencia de un desencadenante externo se permitan inscribirse.
    • Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de prednisona diaria equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal> 10 mg de equivalente diario de prednisona se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para condiciones alérgicas (p. Ej., Alergia de contraste).
    • Síndrome de malabsorción.
    • Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea. NOTA: Se permiten heridas o úlceras no curativas si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumor.
    • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente no compensado.
    • Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
    • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
    • Historia de toxicidad potencialmente mortal relacionada con el tratamiento inmune inmune (p. Ej., Anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o medicamento o medicamento dirigido específicamente a la coestimulación T o las vías de los puntos de control inmunes), excepto aquellos que son poco probables y manejables por estándar por estándar de tratamiento de cuidado (por ejemplo, hipotiroidismo).
22. Cirugía mayor (p. Ej., Cirugía GI, eliminación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis. Nefrectomía laparoscópica previa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. Cirugía menor (p. Ej., Escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis. Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de los procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles.
23. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 450 ms para hombres o> 470 ms para mujeres por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de tratamiento de estudio. Nota: Si un solo ECG muestra un QTCF con un valor absoluto> 450 ms para hombres o> 470 ms para las mujeres, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTCF se utilizará para determinar la elegibilidad.
24. Sujetos con insuficiencia suprarrenal tratada inadecuadamente.