Stimulation Magnétique Transcrânienne Répétitive (rTMS) de Haute Intensité et Basse Fréquence Périodique sur le Cortex Préfrontal Dorsolatéral Droit et son Effet sur la Régulation Autonome Cardiaque chez les Femmes avec Fausses Couches à Répétition et Anxiété
Effets de la Stimulation Magnétique Transcrânienne Répétitive (rTMS) périodique de haute intensité et basse fréquence sur le cortex préfrontal dorsolatéral droit sur la régulation autonome cardiaque chez les femmes ayant des antécédents de fausses couches récurrentes et d'anxiété : Un essai randomisé, contrôlé par sham, de preuve de concept (NEURO-CARD-rTMS-2)
L'objectif de cet essai clinique est de déterminer si la stimulation magnétique transcrânienne répétitive périodique (rTMS) de haute intensité et basse fréquence appliquée au cortex préfrontal dorsolatéral droit (DLPFC) peut moduler la régulation autonome cardiaque chez les femmes souffrant de pertes de grossesse récurrentes (RPL) et de comorbidité anxieuse. Les principales questions auxquelles il cherche à répondre sont :
La rTMS rythmique basse fréquence à 120 % du seuil moteur au repos (RMT) réduit-elle la fréquence cardiaque durant les fenêtres de stimulation par rapport à une stimulation fictive ?
La rTMS à 120 % RMT modifie-t-elle la puissance spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) à la fréquence cible (0,0167 Hz) par rapport à une stimulation fictive ?
Les chercheurs compareront la rTMS active à la rTMS fictive pour déterminer si l'intervention active produit des changements mesurables dans l'activité autonome cardiaque.
Les participants devront :
Subir une seule séance de rTMS ou de stimulation fictive consistant en 20 fenêtres de stimulation consécutives (chacune de 60 secondes : 40 secondes de stimulation à 1 Hz plus 20 secondes de repos) ciblant le DLPFC droit ;
Avoir des enregistrements d'électrocardiographie (ECG) continus recueillis pendant toute la séance de stimulation ;
Remplir des évaluations cliniques et psychiatriques avant la participation.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La perte de grossesse récurrente (PGR), définie comme la perte de deux grossesses ou plus avant la viabilité (c'est-à-dire 24 semaines selon les normes européennes ou 28 semaines selon les critères chinois), touche environ 2 à 5 % des femmes en âge de procréer et représente une charge physique et psychologique importante. Au-delà de ses implications pour la santé reproductive, la PGR est de plus en plus reconnue comme une condition associée à des conséquences systémiques, notamment une anxiété accrue, une altération du fonctionnement du système nerveux autonome et un risque cardiovasculaire à long terme accru.
Des preuves émergentes suggèrent que chez les femmes atteintes de PGR et d'anxiété comorbide, le stress psychologique chronique peut entraîner une dérégulation du système nerveux autonome, caractérisée par une augmentation du tonus sympathique, une réduction de l'activité vagale, une fréquence cardiaque au repos élevée et une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC). Ces altérations peuvent créer une boucle de rétroaction inadaptée qui renforce la détresse émotionnelle, le déséquilibre autonome et la vulnérabilité reproductive.
Pour résoudre ce problème, cet essai clinique randomisé, contrôlé par placebo et de preuve de concept étudiera si la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) à basse fréquence ciblant le cortex préfrontal dorsolatéral droit (DLPFC) - une région crucialement impliquée dans la régulation émotionnelle et le contrôle autonome - peut moduler la fonction autonome cardiaque chez les femmes atteintes de PGR et d'anxiété.
Le protocole d'intervention est basé sur les résultats d'une étude préalable de détermination de dose (NEURO-CARD-rTMS-1), qui a indiqué qu'une stimulation à 120 % du seuil moteur au repos (SMR) produisait des réductions significatives de la fréquence cardiaque sans compromettre la tolérabilité. S'appuyant sur cela, l'essai actuel (NEURO-CARD-rTMS-2) appliquera une SMTr rythmique à 1 Hz à 120 % du SMR sur le DLPFC droit, délivrée en 20 fenêtres de stimulation consécutives (chacune de 60 secondes : 40 secondes de stimulation suivies de 20 secondes de repos). Ce paradigme de stimulation s'aligne avec la bande de très basse fréquence (TBF) de la VFC (~0,0167 Hz), permettant une analyse d'entraînement spécifique à la fréquence.
Le critère d'évaluation principal sera la différence de la fréquence cardiaque moyenne corrigée selon la ligne de base pendant les fenêtres de stimulation entre les groupes actif et placebo. Les critères secondaires incluent les changements dans la puissance spectrale de la VFC à 0,0167 Hz et le couplage cerveau-cœur (BHC), défini comme la corrélation entre la fréquence cardiaque et la puissance spectrale à cette fréquence. Les résultats de sécurité seront surveillés tout au long de la procédure.
Toutes les données électrocardiographiques (ECG) seront enregistrées en continu à 1000 Hz à l'aide d'un système Bluetooth sans fil. Les participantes subiront des évaluations psychiatriques standardisées basées sur les critères du DSM-5, et les variables démographiques et cliniques clés (par exemple, IMC, tension artérielle, utilisation de médicaments, nombre et cause des fausses couches) seront collectées pour l'analyse des covariables.
Cet essai vise à fournir des preuves mécanistiques initiales de la faisabilité et de l'efficacité physiologique de la neuromodulation ciblant le DLPFC droit pour améliorer la régulation autonome dans une population à haut risque et psychologiquement sensible. En cas de succès, les résultats soutiendront le développement d'interventions non invasives basées sur le cerveau pour améliorer à la fois les issues reproductives et cardiovasculaires chez les femmes atteintes de PGR et d'anxiété.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Lin Tao, MM
- Numéro de téléphone: 86-18802401698
- E-mail: 1939908868@qq.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Fei Meng, MD
- Numéro de téléphone: 86-024-85715635
- E-mail: mengfei665@sohu.com
Lieux d'étude
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Liaoning
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Shenyang, Liaoning, Chine, 110001
- Recrutement
- The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College
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Contact:
- Xiu-Ling Zhang, MD
- Numéro de téléphone: 86-024-31236568
- E-mail: 2238501927@qq.com
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Shenyang, Liaoning, Chine, 110024
- Recrutement
- Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
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Contact:
- Fei Meng, MD
- Numéro de téléphone: 86-024-85715635
- E-mail: mengfei665@sohu.com
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Shenyang, Liaoning, Chine, 110086
- Recrutement
- 242 Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
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Contact:
- Lu-Wei Zhang, MD
- Numéro de téléphone: 86-13904005901
- E-mail: 2907311795@qq.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- (i) Femme, âgée de 18 à 45 ans, et droitière ;
- (ii) Diagnostiquée avec des fausses couches à répétition (FCR), définies comme deux fausses couches spontanées consécutives survenant avant 28 semaines de gestation ;
- (iii) Non enceinte actuellement ou en état de fausse couche manquée ;
- (iv) Répondant aux critères diagnostiques d'un trouble anxieux tels que définis par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, Cinquième Édition (DSM-5).
Critères d'exclusion :
- (i) Contre-indications à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT), telles que des implants métalliques ou des antécédents d'épilepsie ;
- (ii) Pression artérielle instable (systolique >180 mmHg ou <90 mmHg) ;
- (iii) Troubles organiques majeurs coexistants, incluant l'hyperthyroïdie, la fibrillation auriculaire, les cardiopathies valvulaires, la bradycardie sinusale, les maladies neurologiques, les maladies cérébrovasculaires ou les troubles pulmonaires ;
- (iv) Risque de suicide significatif ;
- (v) Autres troubles psychiatriques, incluant les troubles liés à l'usage de substances, la schizophrénie, le trouble délirant, le trouble psychotique non spécifié, le trouble bipolaire ou le délire.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: real rTMS group
Participants in this arm will receive active repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) delivered to the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol consists of 20 consecutive cycles of low-frequency (1 Hz) rTMS at 120% of the resting motor threshold (RMT), with each cycle comprising 40 seconds of stimulation followed by 20 seconds of rest.
The total stimulation duration is approximately 20 minutes.
Real stimulation is applied with the figure-of-eight coil positioned tangentially to the scalp.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive active stimulation under the same fixed-parameter framework; no re-randomization will be performed.
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Participants assigned to the active rTMS group will receive rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the intervention consists of 20 consecutive stimulation cycles, each comprising 40 seconds of 1 Hz stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The stimulation intensity is set at 120% of the individual resting motor threshold (RMT).
A figure-of-eight coil will be positioned tangentially over the scalp at the targeted right DLPFC site.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will cont
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Comparateur factice: sham rTMS group
Participants in this arm will receive sham repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol mimics the active condition in timing and coil placement but involves tilting the coil at a 45-degree angle to the scalp, significantly attenuating magnetic field penetration.
This approach preserves the auditory and tactile sensations of stimulation without producing cortical effects.
The procedure consists of 20 consecutive cycles of sham stimulation, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by 20 seconds of rest, lasting approximately 20 minutes in total.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive sham stimu
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Participants assigned to the sham rTMS group will receive sham rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the sham procedure matches the active condition in timing, coil position, and auditory and tactile experience, with 20 consecutive sham stimulation cycles, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The coil will be held at a 45-degree angle to the scalp to minimize effective cortical stimulation while preserving the sensory characteristics of the procedure.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original ran
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le critère d'évaluation principal sera la différence intergroupe de la fréquence cardiaque moyenne corrigée par rapport aux valeurs de base, moyennée sur les fenêtres temporelles de stimulation.
Délai: Session 1 (Jour 1)
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La fréquence cardiaque (FC) sera enregistrée en continu par ECG (1 000 Hz) lors d'une seule séance de rTMS comprenant 20 cycles de stimulation (chacun de 60 s : 40 s de stimulation à 1 Hz, puis 20 s de repos).
Pour chaque cycle, une fenêtre d'analyse de 50 s sera définie (-10 s à 0 s de ligne de base pré-stimulation ; 0 s à +40 s post-stimulation).
La FC moyenne corrigée de la ligne de base pour chaque cycle sera calculée comme la FC moyenne dans le segment post-stimulation (0-40 s) moins la FC moyenne dans la ligne de base pré-stimulation de 10 s (-10-0 s).
Les valeurs par participant seront ensuite moyennées sur les 20 fenêtres temporelles de stimulation, et le critère d'évaluation principal comparera ces moyennes corrigées de la ligne de base entre les groupes de rTMS actif et simulé.
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Session 1 (Jour 1)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence d'effets indésirables légers pendant la stimulation rTMS, incluant une gêne au niveau du cuir chevelu au site de stimulation, des contractions musculaires faciales, des céphalées légères et des vertiges.
Délai: Session 1 (Jour 1)
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Ce résultat mesurera l'incidence (proportion de participants ayant présenté ≥1 événement) d'événements indésirables bénins prédéfinis pendant la séance de rTMS et la période d'observation immédiate d'une heure suivant la séance.
Les événements bénins comprennent l'inconfort du cuir chevelu au site de stimulation, les contractions musculaires faciales, les céphalées légères et les vertiges.
Les événements seront sollicités et enregistrés en temps réel par des opérateurs formés à l'aide d'une liste de contrôle standardisée, avec auto-déclaration par les participants.
Les signes vitaux (tension artérielle et fréquence cardiaque au repos) seront réévalués à la fin de la séance.
Les événements seront classés comme bénins s'ils sont transitoires, spontanément résolutifs, ne nécessitent pas de traitement médical et ne répondent pas aux critères d'événement indésirable grave (par exemple, syncope ou crise épileptique).
L'incidence sera résumée par groupe (actif vs simulé) pour comparaison.
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Session 1 (Jour 1)
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Incidence d'événements indésirables graves pendant la stimulation rTMS, y compris la syncope et les crises convulsives.
Délai: Session 1 (Jour 1)
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Ce résultat quantifiera l'incidence (proportion de participants avec ≥1 événement) des événements indésirables graves (EIG) survenant pendant la séance de rTMS et la période d'observation d'une heure suivante.
Les EIG seront définis selon les critères ICH-GCP (événements mortels, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou prolongeant une hospitalisation existante, entraînant une invalidité persistante ou significative, ou étant médicalement importants).
Les événements d'intérêt spécifique comprennent la syncope et les convulsions.
Des opérateurs formés surveilleront et documenteront activement les EIG en temps réel à l'aide de formulaires de rapport d'étude standardisés, incluant l'heure de début, la durée, les mesures prises, le résultat et le lien avec l'intervention.
Tout EIG suspecté déclenchera les procédures de sécurité spécifiées par le protocole (arrêt immédiat de la stimulation, réévaluation des signes vitaux, évaluation médicale et orientation si nécessaire).
L'incidence sera résumée par groupe (actif vs placebo).
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Session 1 (Jour 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the active rTMS group.
Délai: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the active rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the sham rTMS group.
Délai: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the sham rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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The between-group difference in heart rate variability (HRV) spectral power at the target frequency (0.0167 Hz), averaged across stimulation time windows.
Délai: Session 1 (Day 1)
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HRV spectral power at the target frequency will be derived from R-R interval (RRI) series obtained from continuous ECG recorded at 1,000 Hz.
Following resampling, linear detrending, and band-pass filtering, the RRI series will undergo wavelet-based time-frequency analysis.
For each stimulation cycle, mean wavelet power within the target frequency band will be quantified over the corresponding analysis window.
Window-level estimates will then be averaged across the 20 cycles to obtain a participant-level summary measure, which will be compared between the active and sham groups.
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Session 1 (Day 1)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Change in Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score from baseline
Délai: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, change in HAMA total score from baseline will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Change in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), and 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores
Délai: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, CGI-S, CGI-I, and HAMD-17 will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The CGI-S score ranges from 1 to 7, with higher scores indicating greater illness severity.
The CGI-I score ranges from 1 to 7, with lower scores indicating greater improvement.
The HAMD-17 total score ranges from 0 to 52, with higher scores indicating greater depressive symptom severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Response and remission rates at each assessment time point
Délai: Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, response and remission rates will be calculated separately by group at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
Response will be defined as a reduction of at least 50% in HAMA score from baseline.
Remission will be defined as HAMA <8 together with a CGI-I score of 1 or 2. Between-group differences between the active stimulation group and the sham stimulation group will be evaluated at each time point.
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Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses linking the acute physiological response during the first session to subsequent change in HAMA score
Délai: First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses will use group as the independent variable, the magnitude of baseline-corrected heart rate deceleration during the first acute session as the mediator, and the change in HAMA score at the end of treatment, 1 month after treatment, and 3 months after treatment as separate dependent variables.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
These analyses are intended to evaluate whether the acute physiological response during the first session may mediate subsequent improvement in anxiety symptoms.
Results will be used for mechanistic hypothesis generation and will not be interpreted as confirmatory.
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First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Participants' subjective judgment of treatment assignment for assessment of blinding performance
Délai: 3 months after treatment.
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Blinding assessment will be conducted at the 3-month follow-up visit after treatment in the prespecified exploratory Stage 2 subgroup.
Participants will be asked for their subjective judgment of treatment assignment using a 5-point scale: 0, definitely not in the active group; 1, inclined to think not in the active group; 2, unable to judge; 3, inclined to think in the active group; and 4, very certain of being in the active group.
These results will be described by group, and group differences in distribution will also be compared.
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3 months after treatment.
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Safety outcomes in the exploratory Stage 2 subgroup receiving 4 weeks of continuous treatment
Délai: During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Safety outcomes will include adverse events and serious adverse events occurring during the 4-week treatment period and within 30 days after the final treatment session, together with unresolved adverse events, hospitalization, unintended pregnancy, significant worsening of psychiatric symptoms, and major changes in concomitant treatment at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
Safety outcomes will be summarized by group and compared between the active stimulation group and the sham stimulation group.
No numerical symptom scale applies to this outcome.
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During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Yun-En Liu, MD, Shenyang Medical College
- Chercheur principal: Lin Tao, MM, Shenyang Medical College
- Directeur d'études: Fei Meng, MD, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2025-038-02_V2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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