Stimolazione Magnetica Transcranica Ripetitiva (rTMS) Periodica ad Alta Intensità e Bassa Frequenza sulla Corteccia Prefrontale Dorsolaterale Destra per la Regolazione Autonomica Cardiaca in Donne con Aborti Ricorrenti e Ansia
Effetti della Stimolazione Magnetica Transcranica (rTMS) Periodica ad Alta Intensità e Bassa Frequenza sulla Corteccia Prefrontale Dorsolaterale Destra sulla Regolazione Autonoma Cardiaca in Donne con Aborto Ricorrente e Ansia: Uno Studio Randomizzato, Controllato con Sham, di Prova di Concetto (NEURO-CARD-rTMS-2)
L'obiettivo di questo studio clinico è determinare se la stimolazione magnetica transcranica periodica ripetitiva (rTMS) ad alta intensità e bassa frequenza applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale destra (DLPFC) possa modulare la regolazione autonomica cardiaca in donne con perdita ricorrente della gravidanza (RPL) e ansia comorbida. Le principali domande a cui si cerca di rispondere sono:
La rTMS ritmica a bassa frequenza al 120% della soglia motoria a riposo (RMT) riduce la frequenza cardiaca durante le finestre temporali di stimolazione rispetto alla stimolazione sham?
La rTMS al 120% RMT altera la potenza spettrale della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) alla frequenza target (0,0167 Hz) rispetto alla stimolazione sham?
I ricercatori confronteranno la rTMS attiva con la rTMS sham per determinare se l'intervento attivo produce cambiamenti misurabili nell'attività autonomica cardiaca.
I partecipanti dovranno:
Sottoporsi a una singola sessione di rTMS o stimolazione sham consistente in 20 finestre temporali di stimolazione consecutive (ciascuna di 60 secondi: 40 secondi di stimolazione a 1 Hz più 20 secondi di riposo) mirata alla DLPFC destra;
Avere registrazioni continue di elettrocardiografia (ECG) raccolte durante l'intera sessione di stimolazione;
Completare valutazioni cliniche e psichiatriche prima della partecipazione.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'aborto ricorrente (RPL), definito come la perdita di due o più gravidanze prima della vitalità (cioè 24 settimane secondo gli standard europei o 28 settimane secondo i criteri cinesi), colpisce circa il 2-5% delle donne in età riproduttiva e rappresenta un significativo carico fisico e psicologico. Oltre alle sue implicazioni per la salute riproduttiva, l'RPL è sempre più riconosciuto come una condizione associata a conseguenze sistemiche, tra cui ansia elevata, alterata funzione del sistema nervoso autonomo e aumento del rischio cardiovascolare a lungo termine.
Evidenze emergenti suggeriscono che nelle donne con RPL e ansia comorbida, lo stress psicologico cronico può portare a una disregolazione del sistema nervoso autonomo, caratterizzata da aumento del tono simpatico, ridotta attività vagale, frequenza cardiaca a riposo elevata e diminuita variabilità della frequenza cardiaca (HRV). Queste alterazioni possono creare un circolo vizioso di feedback maladattivo che rafforza il disagio emotivo, lo squilibrio autonomico e la vulnerabilità riproduttiva.
Per affrontare questo problema, questo studio clinico randomizzato, controllato con sham, di proof-of-concept indagherà se la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) a bassa frequenza mirata alla corteccia prefrontale dorsolaterale destra (DLPFC) - una regione crucialmente coinvolta nella regolazione emotiva e nel controllo autonomo - possa modulare la funzione autonomica cardiaca nelle donne con RPL e ansia.
Il protocollo di intervento si basa sui risultati di uno studio precedente di determinazione della dose (NEURO-CARD-rTMS-1), che indicava che la stimolazione al 120% della soglia motoria a riposo (RMT) produceva riduzioni significative della frequenza cardiaca senza compromettere la tollerabilità. Basandosi su questo, l'attuale trial (NEURO-CARD-rTMS-2) applicherà rTMS ritmica a 1 Hz al 120% RMT sulla DLPFC destra, erogata in 20 finestre di stimolazione consecutive (ciascuna di 60 secondi: 40 secondi di stimolazione seguiti da 20 secondi di riposo). Questo paradigma di stimolazione si allinea con la banda di frequenza molto bassa (VLF) dell'HRV (~0,0167 Hz), consentendo l'analisi dell'entrainment specifico per frequenza.
L'endpoint primario sarà la differenza nella frequenza cardiaca media corretta per il basale durante le finestre temporali di stimolazione tra i gruppi attivo e sham. Gli endpoint secondari includono cambiamenti nella potenza spettrale HRV a 0,0167 Hz e l'accoppiamento cervello-cuore (BHC), definito come la correlazione tra frequenza cardiaca e potenza spettrale a questa frequenza. Gli outcome di sicurezza saranno monitorati durante tutta la procedura.
Tutti i dati elettrocardiografici (ECG) saranno registrati continuamente a 1000 Hz utilizzando un sistema Bluetooth wireless. I partecipanti si sottoporranno a valutazioni psichiatriche standardizzate basate sui criteri DSM-5, e variabili demografiche e cliniche chiave (es. BMI, pressione sanguigna, uso di farmaci, numero e causa degli aborti) saranno raccolte per l'analisi dei covariati.
Questo trial mira a fornire evidenze meccanicistiche iniziali per la fattibilità e l'efficacia fisiologica della neuromodulazione mirata alla DLPFC destra nel migliorare la regolazione autonomica in una popolazione ad alto rischio e psicologicamente sensibile. Se avrà successo, i risultati supporteranno lo sviluppo di interventi non invasivi basati sul cervello per migliorare sia gli outcome riproduttivi che cardiovascolari nelle donne con RPL e ansia.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Lin Tao, MM
- Numero di telefono: 86-18802401698
- Email: 1939908868@qq.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Fei Meng, MD
- Numero di telefono: 86-024-85715635
- Email: mengfei665@sohu.com
Luoghi di studio
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Liaoning
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Shenyang, Liaoning, Cina, 110001
- Reclutamento
- The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College
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Contatto:
- Xiu-Ling Zhang, MD
- Numero di telefono: 86-024-31236568
- Email: 2238501927@qq.com
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Shenyang, Liaoning, Cina, 110024
- Reclutamento
- Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
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Contatto:
- Fei Meng, MD
- Numero di telefono: 86-024-85715635
- Email: mengfei665@sohu.com
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Shenyang, Liaoning, Cina, 110086
- Reclutamento
- 242 Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
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Contatto:
- Lu-Wei Zhang, MD
- Numero di telefono: 86-13904005901
- Email: 2907311795@qq.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- (i) Donne, di età compresa tra 18 e 45 anni, e destrimani;
- (ii) Diagnosi di perdita ricorrente di gravidanza (RPL), definita come due o più aborti spontanei consecutivi verificatisi prima delle 28 settimane di gestazione;
- (iii) Non attualmente in gravidanza o in stato di aborto ritenuto;
- (iv) Soddisfacenti i criteri diagnostici per un disturbo d'ansia come definito dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quinta Edizione (DSM-5).
Criteri di esclusione:
- (i) Controindicazioni alla stimolazione magnetica transcranica (TMS), come impianti metallici o storia di epilessia;
- (ii) Pressione sanguigna instabile (sistolica >180 mmHg o <90 mmHg);
- (iii) Coesistenza di disturbi organici maggiori, inclusi ipertiroidismo, fibrillazione atriale, cardiopatia valvolare, bradicardia sinusale, malattie neurologiche, malattie cerebrovascolari o disturbi polmonari;
- (iv) Rischio di suicidio significativo;
- (v) Altri disturbi psichiatrici, inclusi disturbi da uso di sostanze, schizofrenia, disturbo delirante, disturbo psicotico non specificato, disturbo bipolare o delirium.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: real rTMS group
Participants in this arm will receive active repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) delivered to the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol consists of 20 consecutive cycles of low-frequency (1 Hz) rTMS at 120% of the resting motor threshold (RMT), with each cycle comprising 40 seconds of stimulation followed by 20 seconds of rest.
The total stimulation duration is approximately 20 minutes.
Real stimulation is applied with the figure-of-eight coil positioned tangentially to the scalp.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive active stimulation under the same fixed-parameter framework; no re-randomization will be performed.
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Participants assigned to the active rTMS group will receive rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the intervention consists of 20 consecutive stimulation cycles, each comprising 40 seconds of 1 Hz stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The stimulation intensity is set at 120% of the individual resting motor threshold (RMT).
A figure-of-eight coil will be positioned tangentially over the scalp at the targeted right DLPFC site.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will cont
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Comparatore fittizio: sham rTMS group
Participants in this arm will receive sham repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol mimics the active condition in timing and coil placement but involves tilting the coil at a 45-degree angle to the scalp, significantly attenuating magnetic field penetration.
This approach preserves the auditory and tactile sensations of stimulation without producing cortical effects.
The procedure consists of 20 consecutive cycles of sham stimulation, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by 20 seconds of rest, lasting approximately 20 minutes in total.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive sham stimu
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Participants assigned to the sham rTMS group will receive sham rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the sham procedure matches the active condition in timing, coil position, and auditory and tactile experience, with 20 consecutive sham stimulation cycles, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The coil will be held at a 45-degree angle to the scalp to minimize effective cortical stimulation while preserving the sensory characteristics of the procedure.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original ran
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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L'endpoint primario sarà la differenza tra i gruppi nella frequenza cardiaca media corretta per il basale, mediata attraverso le finestre temporali di stimolazione.
Lasso di tempo: Sessione 1 (Giorno 1)
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La frequenza cardiaca (FC) verrà registrata continuamente tramite ECG (1.000 Hz) durante una singola sessione di rTMS comprendente 20 cicli di stimolazione (ogni 60 s: 40 s di stimolazione a 1 Hz, poi 20 s di riposo).
Per ogni ciclo, verrà definita una finestra di analisi di 50 s (-10 s a 0 s baseline pre-stimolazione; 0 s a +40 s post-stimolazione).
La FC media corretta per il baseline per ogni ciclo verrà calcolata come la FC media nel segmento post-stimolazione (0-40 s) meno la FC media nella baseline di 10 s pre-stimolazione (-10-0 s).
I valori per partecipante verranno poi mediati attraverso le 20 finestre temporali di stimolazione, e l'endpoint primario confronterà queste medie corrette per il baseline tra i gruppi di rTMS attivo e sham.
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Sessione 1 (Giorno 1)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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La differenza tra i gruppi nella potenza spettrale della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) alla frequenza target (0,0167 Hz), mediata attraverso le finestre temporali di stimolazione.
Lasso di tempo: Sessione 1 (Giorno 1)
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La potenza spettrale HRV alla frequenza target sarà derivata dalle serie di intervalli R-R (RRI) ottenute dall'ECG continuo (1.000 Hz).
Le RRI saranno ricampionate a 1 Hz tramite interpolazione spline cubica, detrendizzate linearmente e filtrate passa-banda.
L'analisi tempo-frequenza utilizzerà una wavelet derivata di Gaussiana (DoG).
Per ogni ciclo di stimolazione (60 s; 40 s stimolazione + 20 s riposo), verrà definita una finestra temporale di stimolazione di 50 s (-10 s a +40 s rispetto all'inizio della stimolazione).
La potenza di trascinamento specifica per frequenza sarà calcolata come la potenza media della wavelet all'interno di 0,015-0,018 Hz all'interno di questa finestra.
Le stime per partecipante saranno quindi mediate attraverso le 20 finestre temporali di stimolazione, e i gruppi attivo versus sham saranno confrontati.
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Sessione 1 (Giorno 1)
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Incidenza di eventi avversi lievi durante la stimolazione rTMS, inclusi fastidio al cuoio capelluto nel sito di stimolazione, contrazioni muscolari facciali, lieve cefalea e vertigini.
Lasso di tempo: Sessione 1 (Giorno 1)
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Questo esito misurerà l'incidenza (proporzione di partecipanti con ≥1 evento) di eventi avversi lievi predeterminati durante la sessione di rTMS e il periodo di osservazione immediato di 1 ora post-sessione.
Gli eventi lievi includono fastidio al cuoio capelluto nel sito di stimolazione, contrazioni muscolari facciali, mal di testa lieve e vertigini.
Gli eventi saranno sollecitati e registrati in tempo reale da operatori formati utilizzando una lista standardizzata, con auto-segnalazione del partecipante.
I segni vitali (pressione arteriosa e frequenza cardiaca a riposo) saranno rivalutati al termine della sessione.
Gli eventi saranno classificati come lievi se transitori, autolimitanti, non richiedono trattamento medico e non soddisfano i criteri di evento avverso grave (ad esempio, sincope o crisi epilettica).
L'incidenza sarà riepilogata per gruppo (attivo vs sham) per il confronto.
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Sessione 1 (Giorno 1)
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Incidenza di eventi avversi gravi durante la stimolazione rTMS, inclusi sincope e convulsioni.
Lasso di tempo: Sessione 1 (Giorno 1)
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Questo esito quantificherà l'incidenza (proporzione di partecipanti con ≥1 evento) di eventi avversi gravi (SAE) verificatisi durante la sessione di rTMS e il successivo periodo di osservazione di 1 ora.
Gli SAE saranno definiti secondo i criteri ICH-GCP (eventi che sono fatali, potenzialmente letali, richiedono il ricovero in ospedale o prolungano un ricovero esistente, comportano disabilità/incapacità persistente o significativa, o sono altrimenti clinicamente importanti).
Gli eventi di particolare interesse includono sincope e convulsioni.
Operatori formati monitoreranno attivamente e documenteranno gli SAE in tempo reale utilizzando moduli di segnalazione caso standardizzati, inclusi tempo di insorgenza, durata, azioni intraprese, esito e relazione con l'intervento.
Qualsiasi SAE sospetto attiverà le procedure di sicurezza specificate dal protocollo (interruzione immediata della stimolazione, rivalutazione dei parametri vitali, valutazione medica e invio a specialisti se necessario).
L'incidenza sarà riassunta per gruppo (attivo vs sham).
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Sessione 1 (Giorno 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the active rTMS group.
Lasso di tempo: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the active rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the sham rTMS group.
Lasso di tempo: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the sham rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Change in Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score from baseline
Lasso di tempo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, change in HAMA total score from baseline will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Change in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), and 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores
Lasso di tempo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, CGI-S, CGI-I, and HAMD-17 will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The CGI-S score ranges from 1 to 7, with higher scores indicating greater illness severity.
The CGI-I score ranges from 1 to 7, with lower scores indicating greater improvement.
The HAMD-17 total score ranges from 0 to 52, with higher scores indicating greater depressive symptom severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Response and remission rates at each assessment time point
Lasso di tempo: Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, response and remission rates will be calculated separately by group at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
Response will be defined as a reduction of at least 50% in HAMA score from baseline.
Remission will be defined as HAMA <8 together with a CGI-I score of 1 or 2. Between-group differences between the active stimulation group and the sham stimulation group will be evaluated at each time point.
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Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses linking the acute physiological response during the first session to subsequent change in HAMA score
Lasso di tempo: First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses will use group as the independent variable, the magnitude of baseline-corrected heart rate deceleration during the first acute session as the mediator, and the change in HAMA score at the end of treatment, 1 month after treatment, and 3 months after treatment as separate dependent variables.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
These analyses are intended to evaluate whether the acute physiological response during the first session may mediate subsequent improvement in anxiety symptoms.
Results will be used for mechanistic hypothesis generation and will not be interpreted as confirmatory.
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First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Participants' subjective judgment of treatment assignment for assessment of blinding performance
Lasso di tempo: 3 months after treatment.
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Blinding assessment will be conducted at the 3-month follow-up visit after treatment in the prespecified exploratory Stage 2 subgroup.
Participants will be asked for their subjective judgment of treatment assignment using a 5-point scale: 0, definitely not in the active group; 1, inclined to think not in the active group; 2, unable to judge; 3, inclined to think in the active group; and 4, very certain of being in the active group.
These results will be described by group, and group differences in distribution will also be compared.
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3 months after treatment.
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Safety outcomes in the exploratory Stage 2 subgroup receiving 4 weeks of continuous treatment
Lasso di tempo: During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Safety outcomes will include adverse events and serious adverse events occurring during the 4-week treatment period and within 30 days after the final treatment session, together with unresolved adverse events, hospitalization, unintended pregnancy, significant worsening of psychiatric symptoms, and major changes in concomitant treatment at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
Safety outcomes will be summarized by group and compared between the active stimulation group and the sham stimulation group.
No numerical symptom scale applies to this outcome.
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During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Yun-En Liu, MD, Shenyang Medical College
- Investigatore principale: Lin Tao, MM, Shenyang Medical College
- Direttore dello studio: Fei Meng, MD, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage
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Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2025-038-02_V2
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Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
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